CN114380737A - 一种4-吡啶甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑吡啶甲醛的制备方法，具体涉及以4‑甲基吡啶为原料，经氮氧化和重排两步反应，高效合成4‑吡啶甲醛，本发明提供的4‑吡啶甲醛的制备方法是一种高产率、低成本、简捷高效并适合工业化生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种4-吡啶甲醛的制备方法。
背景技术
4-吡啶甲醛(4-Pyridinecarboxaldehyde)是盐酸多奈哌齐的重要中间体，在其它有机合成反应中也有重要应用，应用于染料和农药等生产中。其合成方法，主要有以下催化氧化为主，如下：
此方法以4-甲基吡啶为原料催化氧化，产物精馏分离后得到纯的产品。此方法适合工业化生产，成本较低，但需要大型专用设备，投资大。
JP2019/69908公开了以4-氰基吡啶为原料合成4-吡啶甲醛：
此方法需要用大量硫酸和氢氧化钠，需要氢气和加氢工艺，加氢设备需要耐强酸性，且产率较低。
CN107311918公开了以4-吡啶甲醇为原料合成4-吡啶甲醛：
此方法所用4-吡啶甲醇价格昂贵，所使用氧化剂PCC(氯铬酸吡啶盐)用量较大，极易吸附产品且产生大量固废。
CN109721528公开了以4-吡啶甲酸为原料合成4-吡啶甲醛：
此方法步骤较长，所用水合肼为为易爆物质，安全风险较大，反应时间长且产率较低。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种4-吡啶甲醛的制备方法，具体涉及以4-甲基吡啶为原料，经氮氧化和重排两步反应，高效合成4-吡啶甲醛，本发明提供的4-吡啶甲醛的制备方法是一种高产率、低成本、简捷高效并适合工业化生产的制备方法。
反应方程式如下：
本发明解决以上技术问题的技术方案是：
（1）在反应瓶中加入质量浓度30%的双氧水和水，加入4-甲基吡啶1.0mol，加入催化剂Ⅰ，保持30℃~80℃条件下反应完全，过滤，淋洗，以溶剂Ⅰ溶解，过滤不溶物，分液后干燥，保持0℃~50℃条件下滴加三甲基钖四氟硼酸1.1-1.5mol，加毕反应至完全后以水洗涤，干燥并浓缩，用乙酸乙酯600ml重结晶，得中间体Ⅰ；
（2）将中间体Ⅰ0.84-0.94mol加入溶剂Ⅱ中，加入氟化铯1.9-2.8mol，保持10℃~60℃条件下反应完毕后，以水洗涤，干燥后减压浓缩，所得粘油状物精馏得4-吡啶甲醛。
步骤（1）中所述催化剂Ⅰ为磷钼酸、磷钨酸、钨酸钠中的一种。
步骤（1）中所述催化剂Ⅰ的质量为4-甲基吡啶质量的1%-5%。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的一种。
步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃中的一种。
本发明一种4-吡啶甲醛的制备方法优点：
1)步骤短；
2)三废少；
3)成本低、收率高；
4)产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种4-吡啶甲醛的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加质量浓度30%的双氧水800ml和水800ml，搅拌加入4-甲基吡啶93.1g，10分钟后加入磷钼酸4.7g，缓慢升温至70℃-80℃反应16小时。冷却至室温，过滤，用水200ml淋洗。将湿的滤饼加入二氯甲烷400ml中溶解，过滤不溶物，分去水相，二氯甲烷相以无水硫酸钠充分干燥并过滤后加入反应瓶中，控制温度0℃-10℃条件下滴加三甲基钖四氟硼酸221.8g，加毕搅拌反应4小时。用水400ml洗涤后以无水酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯600ml重结晶后烘干，得中间体Ⅰ192.3g，类白色固体,产率91.1%。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ = 9.30 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 4.39 (s, 3H),2.63 (s,3H).
（2）反应瓶中加入乙酸乙酯2000ml和中间体Ⅰ192.3g，搅拌溶解，加氟化铯425.3g，在10℃-20℃条件下搅拌反应24小时。以水600ml洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粘油状物，减压精馏，收集72℃-74℃（10mmHg）馏份，得4-吡啶甲醛77.2g，淡黄色液体,产率79.1%。1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 , ppm): δ = 10.08 (s, 1H), 8.89(dd, J = 4.4 Hz, 1.6Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H)
实施例2
一种4-吡啶甲醛的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加质量浓度30%的双氧水600ml和水600ml，搅拌加入4-甲基吡啶93.1g，10分钟后加入磷钨酸2.8g，升温40℃-50℃反应24小时。冷却至室温，过滤，用水200ml淋洗。将湿的滤饼加入二氯乙烷400ml中，分去水相，二氯乙烷相以无水硫酸钠充分干燥并过滤后加入反应瓶中，控制温度30℃-40℃条件下滴加三甲基钖四氟硼酸192.3g，加毕搅拌反应2小时。用水400ml洗涤后以无水酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯600ml重结晶后烘干，得中间体Ⅰ197.5g，类白色固体,产率93.6%。
（2）反应瓶中加入二氯甲烷1500ml和中间体Ⅰ197.5g，搅拌溶解，加氟化铯350.1g，在30℃-40℃条件下搅拌反应24小时。以水600ml洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粘油状物，减压精馏，收集72℃-74℃（10mmHg）馏份，得4-吡啶甲醛62.8g，淡黄色液体,产率63.7%。
（3）实施例3
一种4-吡啶甲醛的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加质量浓度30%的双氧水500ml和水500ml，搅拌加入4-甲基吡啶93.1g，10分钟后加入钨酸钠0.93g，升温30℃-40℃反应48小时。冷却至室温，过滤，用水200ml淋洗。将湿的滤饼加入氯苯400ml中溶解，过滤不溶物，分去水相，氯苯相以无水硫酸钠充分干燥并过滤后加入反应瓶中，控制温度50℃-60℃条件下滴加三甲基钖四氟硼酸162.7g，加毕搅拌反应2小时。用水400ml洗涤后以无水酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯600ml重结晶后烘干，得中间体Ⅰ176.6g，类白色固体,产率83.7%。
（2）反应瓶中加入2-甲基四氢呋喃1300ml和中间体Ⅰ176.6g，搅拌溶解，加氟化铯287.3g，在50℃-60℃条件下搅拌反应12小时。以水600ml洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粘油状物，减压精馏，收集72℃-74℃（10mmHg）馏份，得4-吡啶甲醛72.7g，淡黄色液体,产率81.1%。
Claims (5)
1.一种4-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
在反应瓶中加入质量浓度30%的双氧水和水，加入4-甲基吡啶1.0mol，加入催化剂Ⅰ，保持30℃~80℃条件下反应完全，过滤，淋洗，以溶剂Ⅰ溶解，过滤不溶物，分液后干燥，保持0℃~50℃条件下滴加三甲基钖四氟硼酸1.1-1.5mol，加毕反应至完全后以水洗涤，干燥并浓缩，用乙酸乙酯600ml重结晶，得中间体Ⅰ；
将中间体Ⅰ0.84-0.94mol加入溶剂Ⅱ中，加入氟化铯1.9-2.8mol，保持10℃~60℃条件下反应完毕后，以水洗涤，干燥后减压浓缩，所得粘油状物精馏得4-吡啶甲醛。
2.根据权利要求1所述的4-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述催化剂Ⅰ为磷钼酸、磷钨酸、钨酸钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的4-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述催化剂Ⅰ的质量为4-甲基吡啶质量的1%-5%。
4.根据权利要求1所述的4-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的一种。
5.根据权利要求1所述的4-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃中的一种。
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