CN115340492A - 一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法 Download PDF

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张佳
王世骏
李堃
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Abstract

本发明公开了一种2‑羟基‑4‑氨基‑5‑甲基吡啶的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：以2‑氯‑5‑甲基吡啶为原料，用氧化剂对原料进行氧化得到2‑氯‑5‑甲基吡啶氮氧化物；然后通过硫酸/硝酸进行硝化反应得到2‑氯‑4‑硝基‑5‑甲基吡啶氮氧化物；在通过还原剂还原氮氧化物和硝基得到2‑氯‑4‑氨基‑5‑甲基吡啶；最后在强碱作用下制备得到2‑羟基‑4‑氨基‑5‑甲基吡啶。本发明合成方法简单，反应原料价格低廉，合成路线环境友好；本发明具有条件温和，生产安全性高，易于工业化生产；无金属残渣和其他对环境有污染的废液、废气产生等优点。

Description

一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法。
背景技术
非奈利酮(Finerenone，BAY 94-8862)是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，在临床前研究中显示可阻断盐皮质激素受体过度激活导致的有害影响。在糖尿病患者中，盐皮质激素受体过度激活被认为会导致慢性肾病进展和心血管受损，这可能由代谢、血流动力学或炎症和纤维化等因素驱动。
2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶是合成非奈利酮的关键中间体，2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶合成不易，目前没有成熟的工艺路线进行报道，价格昂贵。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法，为合成该化合物以及工艺优化提供一条全新的可靠的方法，以减少操作步骤。
本发明专利解决其技术问题所采用的技术方案是：一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
（1）制备2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物：在反应瓶中加入DCM和2-氯-5-甲基吡啶，降温到-5～5℃，再加入氧化剂，氧化剂为m-CPBA、IBX、过氧化氢、过氧叔丁醇、DMP中的一种或多种，与2-氯-5-甲基吡啶的摩尔比为1.5～1：1，淬灭后处理得到2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物；
（2）制备2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物：用硫酸溶解2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物，然后加入硝酸加热到100～110℃，反应3～5小时后冰水中淬灭得到2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物；
（3）制备2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶：将2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物溶于醋酸中，分批加入还原剂进行还原硝基和氮氧化物，还原剂为铁粉、锌粉、H2/Pd中的一种或多种，得到2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶；
（4）制备2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶：将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶在强碱性条件下反应得到2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶；反应式为：
Figure 910458DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步，所述步骤（1）具体为：向反应瓶中加入400.00g 2-氯-5-甲基吡啶和3.2LDCM，降温至-5～5℃，分批加入827.53g m-CPBA，加完后升温至25～35℃反应12～15小时，再降温至10～20℃过滤，往滤液中加入氨甲醇溶液调节pH到9～10后过滤，滤饼用DCM淋洗后，母液合并后浓缩得到2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物。
进一步，所述的步骤（2）具体为：向反应瓶中加入700mL硫酸和234g 2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物，搅拌至溶解，再加入硝酸加热至100～110℃反应3～5小时，降温至20～30℃，加入盐酸/甲醇溶液淬灭，充分搅拌析出固体，过滤得到2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物。
更进一步，所述的步骤（3）具体为：氮气保护下，将190g 2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物加入反应瓶中，加入1.9L 醋酸溶解，分批加入281.35g铁粉，加热到100～110℃反应1～2小时，将体系降温至20～30℃，缓慢加入水中淬灭，用EA萃取，干燥后浓缩得到2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶。
再进一步，所述的步骤（4）具体为：将134g 2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶溶于770 mL乙二醇中，分批加入421.81g氢氧化钾，加热到150～160℃搅拌4～8小时，将体系降温至20～30℃，缓慢倒入盐酸/甲醇溶液中淬灭反应，调节pH到2～3，用乙二醇萃取后，浓缩干得到2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶。
本发明具有以下优点：
1，条件温和，生产安全性高，易于工业化生产；
2，无金属残渣和其他对环境有污染的废液、废渣、废气产生；
3，原辅料均价廉易得，中间体可回收利用，能够有效降低成本。
附图说明
图1为本发明2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的核磁图；
图2为本发明2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的核磁图。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图对本发明做进一步说明，但本发明并不限于此。
实施例1
2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的制备。
向反应瓶中加入2-氯-5-甲基吡啶（400.00g，1.00eq.）和3.2L 二氯甲烷（DCM），降温至-5～5℃，分批加入m-CPBA(827.53g，1.3eq)，加完后自然回温至25～35℃反应12～15小时，监测反应完全后，再降温至10～20℃过滤，将体系中的固体过滤，往滤液中加入氨甲醇溶液（7M）调节pH到9～10，充分搅拌后，将析出的固体过滤掉，滤饼用DCM淋洗后，合并母液，浓缩干得到2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物（430 g，95% yield），核磁图如图1所示。
2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的制备。
向反应瓶中加入700mL硫酸和2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物（234g，1eq），室温搅拌溶清，加入600 ml硝酸后升温至100～110℃反应3～5小时，监测反应完全后，将体系降温至20～30℃，将反应液缓慢倒入搅拌下的盐酸/甲醇溶液中淬灭，搅拌过程中有大量固体析出，充分搅拌后，过滤，水洗得到2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物（252g，82% yield）。
2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的制备。
氮气保护下，将2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物（190g，1.00eq）加入反应瓶中，加入1.9L 醋酸，搅拌溶解，分批加入铁粉（281.35g，5.00eq），加热到100～110℃反应1～2小时，监测反应完全后，降温至20～30℃，倒入3L水中淬灭，充分搅拌后，加入EA(1.5L*3)进行萃取，有机相合并后浓缩得到2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶（120g，83.5% yield）。
2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备。
将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶（134g，1eq）溶于770 mL乙二醇中，分批加入氢氧化钾（421.81 g，8.00eq），加完后，加热到150～160℃反应4～8小时，监测反应完全后，降温至20～30℃，过滤，往滤液中加入盐酸/甲醇溶液（4M）调节pH到2～3，将生成的固体过滤出来，再将固体用无机碱游离出来得到2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶（95 g， 81.4% yield），核磁图如图2所示。
实施例2
与实施例1的不同之处在于，2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的制备中，氧化剂为IBX、过氧化氢、过氧叔丁醇、DMP中的一种或多种。
实施例3
与实施例1的不同之处在于，2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的制备中，还原剂为锌粉、H2/Pd中的一种或多种。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入DCM和2-氯-5-甲基吡啶，降温到-5～5℃，再加入氧化剂，氧化剂为m-CPBA、IBX、过氧化氢、过氧叔丁醇、DMP中的一种或多种，与2-氯-5-甲基吡啶的摩尔比为1.5～1：1，淬灭后处理得到2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物；
（2）用硫酸溶解2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物，然后加入硝酸加热到100～110℃，反应3～5小时后冰水中淬灭得到2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物；
（3）将2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物溶于醋酸中，加入还原剂，还原剂为铁粉、锌粉、H2/Pd中的一种或多种，得到2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶；
（4）将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶在强碱性条件下反应得到2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）具体为：向反应瓶中加入DCM和2-氯-5-甲基吡啶，降温至-5～5℃，分批加入m-CPBA，加完后升温至25～35℃反应12～15小时，再降温至10～20℃过滤，往滤液中加入氨甲醇溶液调节pH到9～10后过滤，滤饼用DCM淋洗后，母液合并后浓缩得到2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物。
3.根据权利要求2所述的一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）具体为：向反应瓶中加入硫酸和2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物，搅拌至溶解，再加入硝酸加热至100～110℃反应3～5小时，降温至20～30℃，加入盐酸/甲醇溶液淬灭，充分搅拌析出固体，过滤得到2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物。
4.根据权利要求3所述的一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）具体为：氮气保护下，将 2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物加入反应瓶中，加入1.9L 醋酸溶解，分批加入铁粉，加热到100～110℃反应1～2小时，将体系降温至20～30℃，缓慢加入水中淬灭，用EA萃取，干燥后浓缩得到2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶。
5.根据权利要求4所述的一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的步骤（4）具体为将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶溶于mL乙二醇中，分批加入氢氧化钾，加热到150～160℃搅拌4～8小时，将体系降温至20～30℃，缓慢倒入盐酸/甲醇溶液中淬灭反应，调节pH到2～3，用乙二醇萃取后，浓缩干得到2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶。
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