CN103819399B - 一种生产高纯度甘露六烟酯的方法 - Google Patents

一种生产高纯度甘露六烟酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的主要目的在于提供一种能提高得率和纯度的高纯度甘露六烟酯的方法，包括如下：步骤1）烟酸氯酯化：烟酸与三氯氧磷在溶剂环境下反应生成氯酯化烟酸；步骤2）甘露醇酯化：控制甘露醇及氯酯化烟酸的摩尔比使甘露醇与氯酯化烟酸反应，生成甘露六烟酯的粗品；步骤3）脱色；步骤4）精制，本工艺的工艺过程简单，成本损耗相对不大，通过酸媒溶解和简单的低温有机溶剂处理就能得到高纯度的甘露六烟酸酯，能将其他杂质的含量控制在一个较低的水平，避免了低纯度原料药可能对患者用药带来的风险，纯度大于99%，有关物质单杂小于0.5%，总杂小于1%。

Description

一种生产高纯度甘露六烟酯的方法
技术领域
 本发明涉及医药领域，更具体而言是指一种生产高纯度甘露六烟酯的方法。
背景技术
甘露六烟酯又名甘露醇烟酸酯 , 化学名称为六吡啶-3-羧酸己六醇酯，英文名称为Mannitol nicotinate 分子式:C42H32N6O12。甘露六烟酯分子量为812，结构对称，其结构式如下：
甘露六烟酯是从海藻中提取的有效成分甘露醇与烟酸的化合物。该药的主要作用是脱水、扩张周围血管、改善微循环、 降血脂及降低血液粘度 。甘露六烟酯目前主要用作高血脂、高血压的辅助治疗，通过临床反馈发现，其有很明显的降压作用，特别是降低患者的舒张压，而且目前临床缺少能够有效降低舒张压的药物。
目前有的甘露六烟酯现有生产工艺是将烟酸、催化量吡啶和大幅过量的氯化亚砜反应，然后蒸馏去除过量氯化亚砜、分离提纯得到中间体烟酰氯盐酸盐，再加入甘露醇进行反应，分离得到甘露六烟酯粗品；再于大量溶剂 N,N- 二甲基甲酰胺中脱色过滤，滤液减压浓缩得到甘露六烟酯精品。我公司使用三氯氧磷作为氯化剂，大大减少了氯化剂的用量，提高氯化剂利用率，改善生产现场环境。在精制过程中避免使用二类溶剂N,N-二甲基甲酰胺，而使用醇类溶剂，作为原料药的生产较为安全。通过添加醇类溶剂经过多次精制可提高产品纯度。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种能提高得率和纯度的高纯度甘露六烟酯的方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
步骤1）烟酸氯酯化：烟酸与三氯氧磷在溶剂环境下反应生成氯酯化烟酸。
步骤2）甘露醇酯化：控制甘露醇及氯酯化烟酸的摩尔比使甘露醇与氯酯化烟酸反应，生成甘露六烟酯的粗品。
步骤3）脱色：按粗品折干计算,在脱色罐内加5-20份（优选16份）1%-10%（优选3.50%）的稀酸（硫酸、盐酸、醋酸等，优选硫酸）,搅拌冷却至20℃以下。投入粗品，搅至溶解,加入1-10份醇（异丙醇、甲醇、乙醇等，优选乙醇）。加入溶剂量1%-3%活性炭，控制温度10-50℃（优选20-22℃），脱色0.5-4小时（优选1小时）。脱色结束后，压滤回流至滤液澄清，方可压入结晶罐。滤毕，纯化水洗炭，洗炭水一并压入结晶罐内。待脱色岗位压完后，开搅拌，控制温度10-50℃（优选20-22℃），滴加事先配好的1%-10%（优选3.5%）的碱性溶液（氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等强碱或弱碱，优选氨水）中和结晶,待料液颜色逐渐变白时,放慢加碱性溶液的速度,测PH,调节pH-3-7（优选4.5-5.0）,停止加碱性溶液,5分钟后,复测PH不变时,即为中和终点。出料离心。用纯化水洗料2-5次（优选3次），每次用水30-80L（优选50L），收集固体，备用。
步骤4）精制，该步骤在30万级洁净区内进行，且物质加入量均以重量（粗品折干重量）份数计：
S1、第一次精制：结晶罐中加入5-20份（优选15份）1%-10%（优选3.50%）的稀酸（硫酸、盐酸、醋酸等，优选硫酸），加入步骤3）得到的固体中；搅拌，降温至-50-30℃（优选0-5℃），加入5-25份（优选17份）醇（异丙醇、甲醇、乙醇等，优选异丙醇），-50-30℃（优选0-5℃）保温10min-4h（优选40min），离心分离，收集晶体，备用；
S2、第二次精制：结晶罐中加入1-10份（优选4-5份）1%-10%（优选3.50%）的稀酸（硫酸、盐酸、醋酸等，优选硫酸），冷却至-50-30℃（优选0-5℃），投入S1中得到的晶体，搅拌至溶解，并补充纯化水1-20份（优选2.5份或11份），然后加入加入5-25份（优选8.5份或17份）醇（异丙醇、甲醇、乙醇等，优选异丙醇），-50-30℃（优选0-5℃）保温10min-4h（优选40min），离心分离，收集晶体，备用；
S3、第三次精制：在结晶罐内加0-30份（优选20份）1%-10%（优选3.50%）的稀酸（硫酸、盐酸、醋酸等，优选硫酸），，冷却至-50-30℃（优选0-5℃），投入S2中得到的晶体，搅至溶解，加入0-10份（优选1.45-2份）醇（异丙醇、甲醇、乙醇等，优选乙醇），补充纯化水1-30份（优选4.85份或20份），滴加1-10%的碱性溶液（氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等强碱或弱碱，优选氨水）中和结晶，控温-50-30℃（优选0-5℃），待料液颜色逐渐变白时，放慢加碱性溶液速度，测pH值，至pH值为5.5-8（优选7.0-7.5)，5分钟后，复测pH值不变时，即为中和终点，出料离心，收集晶体；
S4、洗涤、干燥：用纯化水将S3中得到的晶体洗涤1~5次（优选2-3次），每次洗涤的用水量为10-70份（40~50份），再用1-50份（优选5份）乙醇洗料便于在较低温度下烘干物料，出料，在20-70℃（优选45±2℃）真空干燥1-24小时（优选4小时），即得高纯度甘露六烟酯。
如果粗品纯度较低，可在第二次精制后重复第二次精制的操作1-10次（优选1-2次）直至产品纯度合格。
进一步地，所述的步骤1）使用溶剂为吡啶、三乙胺、乙二胺等缚酸剂，优选吡啶。
进一步地，所述的烟酸与溶剂的质量体积比为：烟酸：溶剂=1g：（0.5ml-100ml），优选1g:（2.5ml-6ml）。
进一步地，步骤1）中的所述的反应温度为0-100℃，优选55-60℃，所述的反应时间为0.5-10h，优选1h。
进一步地，步骤2）中的所述的反应温度为0-115℃，优选75-80℃，所述的反应时间0.5-10h，优选2h。
进一步地，烟酸、三氯氧磷、甘露醇质量比为烟酸：三氯氧磷：甘露醇=1-10:1-10:1，进一步优选为6.25:3.69：1。
进一步地，所述S1和S2中的醇选自异丙醇或甲醇或乙醇中的任一种。
进一步地，所述S3中的碱性溶液可选氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等强碱或弱碱性化合物，优选氨水。
本工艺的工艺过程简单，成本损耗相对不大，通过酸媒溶解和简单的低温有机溶剂处理就能得到高纯度的甘露六烟酸酯，能将其他杂质的含量控制在一个较低的水平，避免了低纯度原料药可能对患者用药带来的风险，甚至产生严重的不良反应，使用药的安全性得到较大的提高。同时，本发明中的烟酸在合适的催化剂催化下与三氯氧磷反应，再与甘露醇发生反应得到甘露醇六烟酯粗品，产品纯度约为95%左右，再经过酸媒溶解，低温有机溶剂处理后，纯度大于99%。
附图说明
 附图1为本发明的工艺流程图。
  附图2为甘露六烟酯HPLC图谱。
  附图3为甘露六烟酯的质谱图谱。
  附图4为甘露六烟酯的核磁氢谱图。
具体实施方式
先结合附图1对本发明的技术方案做详细的说明。
   实施例1：
步骤1）烟酸氯酯化：烟酸与三氯氧磷在溶剂环境下反应生成氯酯化烟酸。
步骤2）甘露醇酯化：控制甘露醇及氯酯化烟酸的摩尔比使甘露醇与氯酯化烟酸反应，生成甘露六烟酯的粗品。
在预先干燥无水,且降温至20℃以下的250ml三口瓶中,一次投入烟酸20.28 g,吡啶55ml,搅拌,降温,待降至10℃,滴加三氯氧磷9.1ml,控制温度在10-60℃。滴加完后，控制温度55-60℃，反应1小时。反应结束后，将事先粉碎好的甘露醇4.68 g,分次加入三口瓶中,控制投料温度不得超过80℃。加完后于75-80℃保温反应2小时。待反应结束后，水浴降温至70℃时，加入57ml水，继续降温至40℃。抽滤，滤饼用90℃以上热水洗涤3次（每次30-50ml），得到粗品在45℃真空干燥箱中干燥6h，粗品干重14.28g,收率68.39%,纯度96.98%。
步骤3）脱色：在1L烧杯中加入228.48ml3.5%硫酸，搅拌冷却至10℃以下。投入粗品14.28g，搅拌溶解，加入乙醇20ml，溶液仍澄清。加入2.48g活性炭，控温20-22℃，搅拌1h。抽滤，少量纯化水洗滤饼。滤液倒入1L烧杯中，冰浴降温至10℃，开始滴加3.5%氨水，有固体生成，调节pH4.5-5.0，搅拌5min后pH不变，即为中和重点，小于10℃静置40min后，抽滤，得到白色固体，备用。
步骤4）精制
S1、第一次精制：在1L烧杯中加入214.2ml3.5%硫酸，搅拌冷却至10℃以下，投入脱色后固体，搅拌溶解，加入异丙醇242.76ml，控温小于10℃精制40min，抽滤得到白色固体，备用；
S2、第二次精制：在1L烧杯中加入71.4ml3.5%硫酸，35.7ml纯化水，搅拌冷却至10℃以下，投入第一次精制后固体，搅拌溶解，加入异丙醇121.38ml，控温小于10℃精制40min，抽滤得到白色固体，备用；
S3、第三步结晶：在1L烧杯中加入285.6ml3.5%硫酸，69.26ml纯化水，搅拌冷却至10℃以下，投入第二次精制后固体，搅拌溶解，加入乙醇20.7ml，控温小于10℃，滴加,3.5%的氨水调pH值，至pH值为7.0时，停止加氨水，5分钟后，复测pH值不变时，即为中和终点，抽滤得到白色固体，备用；
S4、洗涤、干燥：用纯化水将S3中得到的固体洗涤3次，每次洗涤的用水量为300ml，抽滤后用50ml乙醇淋洗滤饼，在45±2℃真空干燥4小时，即得高纯度甘露六烟酯10.49g，精制收率73.18%，总收率50.24%。
  经过检测制得的高纯度甘露六烟酯纯度高达99.3%。
实施例2~6
实施例2~6中的流程与实施例1致，具体在于有如下的技术工艺参数存在差别，详见表一，未列出来的参数则与实施例1保持一致。
表一：实施例2~6的部分工艺参数
实施例7 化合物的结构确定
将下述实施例1和实施例2获得的化合物使用质谱和核磁氢谱检测，得到其质谱图谱如图3所示，其核磁氢谱图如图4所示。其中所属的质谱和核磁氢谱检测的检测流程及方法同现有技术。甘露六烟酯分子量为812，质谱为正离子模式，显示分子离子峰为813，可判断分子量正确。核磁氢谱中4.6和4.8的峰为CH2上的H的信号，5.8和6.3处的峰为与CH2相连的CH的信号，8.9和9.2附近的峰为与N相连的CH上H的信号，7.5附近的峰为吡啶环上与N间位CH上H的峰。经过以上分析得知，实施例1和实施例2获得的化合物为同一化合物，为甘露六烟酯，图2也可以印证这一结论。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (9)

1.一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1）烟酸氯酯化：烟酸与三氯氧磷在溶剂环境下反应生成氯酯化烟酸；
                                                     
步骤2）甘露醇酯化：控制甘露醇及氯酯化烟酸的摩尔比使甘露醇与氯酯化烟酸反应，生成甘露六烟酯的粗品；
步骤3）脱色：按粗品折干计算，在脱色罐内加5-20份1%-10%的酸，搅拌冷却至20℃以下；投入粗品，搅至溶解，加入1-10份醇，加入溶剂量1%-3%活性炭，控制温度10-50℃，脱色0.5-4小时；脱色结束后，压滤回流至滤液澄清，方可压入结晶罐；滤毕，纯化水洗炭，洗炭水一并压入结晶罐内；待脱色岗位压完后，开搅拌，控制温度10-50℃，滴加事先配好的1%-10%的碱性溶液中和结晶，待料液颜色逐渐变白时，放慢加碱性溶液的速度，测pH，调节pH3-7，停止加碱性溶液，5分钟后，复测pH不变时，即为中和终点；出料离心，用纯化水洗料2-5次，每次用水30-80L，收集固体，备用；
步骤4）精制，该步骤在30万级洁净区内进行，且物质加入量均以粗品的重量份数计；
S1、第一次精制：结晶罐中加入5-20份1%-10%的酸，加入步骤3）得到的固体中；搅拌，降温至-50-30℃，加入5-25份醇，-50-30℃保温10min-4h，离心分离，收集晶体，备用；
S2、第二次精制：结晶罐中加入1-10份1%-10%的酸，冷却至-50-30℃，投入S1中得到的晶体，搅拌至溶解，并补充纯化水1-20份，然后加5-25份醇，-50-30℃保温10min-4h，离心分离，收集晶体，备用；
S3、第三次精制：在结晶罐内加0-30份1%-10%的酸，冷却至-50-30℃，投入S2中得到的晶体，搅至溶解，加入0-10份醇，补充纯化水1-30份，滴加1-10%的碱性溶液中和结晶，控温-50-30℃，待料液颜色逐渐变白时，放慢加碱性溶液速度，测pH值，至pH值为5.5-8，5分钟后，复测pH值不变时，即为中和终点，出料离心，收集晶体；
S4、洗涤、干燥：用纯化水将S3中得到的晶体洗涤1~5次，每次洗涤的用水量为10-70份，再用1-50份乙醇洗料便于在较低温度下烘干物料，出料，在20-70℃真空干燥1-24小时，即得高纯度甘露六烟酯。
2.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，所述的步骤1）使用溶剂为吡啶、三乙胺或乙二胺。
3.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，步骤1）中的烟酸与溶剂的质量体积比为：烟酸：溶剂=1g：（0.5ml-100ml）。
4.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，步骤1）中的所述的反应温度为0-100℃，所述的反应时间为0.5-10h。
5.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，步骤2）中的所述的反应温度为0-115℃，所述的反应时间0.5-10h。
6.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，烟酸、三氯氧磷、甘露醇质量比为:1-10:1-10:1。
7.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，所述脱色及精制工艺用酸溶解，所用的酸包括硫酸或盐酸或醋酸。
8.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，所述脱色和精制中的醇包括异丙醇或甲醇或乙醇。
9.根据权利要求1所述的一种生产高纯度甘露六烟酯的方法，其特征在于，所述脱色及精制工艺用碱性溶液为氨水或氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠。
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