CN107778286A - 一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Landscapes
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Abstract
本发明提供了一种制备高纯度5‑(2‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(3‑吡啶磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺富马酸盐的制备方法。该方法以5‑(2‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(3‑吡啶磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺盐酸盐为中间体，先用碱处理，再与富马酸成盐得到。采用该方法制备的终产品不仅纯度高、关键杂质含量少，而且简化了富马酸盐纯化后处理步骤，产率得到显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种沃诺拉赞富马酸盐的合成制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate,TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐)是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K+对H+―K+―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社，主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂“质子泵抑制剂(PPIs)”，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出相似或更好的疗效，并具有相似的安全性。
中国专利CN101300229A和CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠做缚酸剂，冠醚做相转移催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺形成希夫碱，硼氢化钠还原得到沃诺拉赞游离碱，再与富马酸成盐，生成终产物富马酸沃诺拉赞。
但在现有技术的合成工艺中均需要经最后还原反应得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺，并由此产生一系列关键杂质如下：
杂质的产生过多会直接影响终产品的收率与纯度，使高纯度的富马酸沃诺拉赞的获得非常困难。而现有的合成工艺中均是在还原得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺游离碱后直接与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞，然后再进一步精制得到高纯度的富马酸盐，并尽量控制各关键杂质限量，但根据目前的合成技术要达到高品质要求(纯度≥99.7％)所需精制次数过多，必须以牺牲收率为代价，并且除杂效果极低。
发明内容
本发明解决了现有富马酸沃诺拉赞合成工艺中产品纯度较低，为提高纯度需经繁琐的精制步骤，同时极大降低收率，造成生产成本的显著提高等问题。
为了实现以上目的，本发明提供了一种改进的富马酸沃诺拉赞的合成工艺，本发明的具体技术步骤如下：
将N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐在有机溶剂中用无机碱中和后，取有机层，再与富马酸反应，得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，降温析晶，过滤洗涤，干燥即得。
其中，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐纯度为97％以上，优选纯度为98％以上，更优选纯度为99％以上。
其中，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:0.8-1:2，优选1:1-1:1.5，更优选1:1。
其中，所述的富马酸可以直接加入或配成溶液后加入。
其中，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐被碱中和后，与富马酸的反应温度为40℃-60℃，优选45℃-55℃，更优选50℃。
其中，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐与有机溶剂的质量体积比(w/v)为1:5-1:30，优选1:10-1:15，更优选1:12。
其中，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水中的一种；优选氢氧化钠或碳酸钠中的一种。
其中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或几种；优选乙酸乙酯。
其中，N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐来源可以从市场上购买或是自行合成得到。
其中合成方法优选如下：
将1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和甲醇投入反应器，搅拌，加入甲胺，5～30℃搅拌反应1-4小时，降温至-15～0℃，加入硼氢化钠，加完后继续保温反应30-120分钟，继续冷却下滴加水淬灭反应，搅拌反应30-60分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入乙酸乙酯和水，分液，即得含N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺的乙酸乙酯层液体。
将上述得到的乙酸乙酯层液体用稀盐酸调节pH至1-4，然后向上述溶液中加入含盐水溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐固体。
其中，所述的1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1.5-1:2，更优选1:1.6。
其中，所述的1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1-4:1，优选2:1-3:1，更优选2:1。
其中，所述的1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲醇的质量体积比(w/v)为1:5-1:20，优选1:10-1:15，更优选1:10。
其中，所述的含盐水溶液中的盐选自氯化钠。
其中，所述的含盐水溶液中的盐的质量百分比浓度(wt％)为5％至饱和溶液；优选10％至饱和溶液；更优选饱和溶液。
采用现有技术CN101300229A和CN102421753A中的合成工艺制得富马酸沃诺拉赞，如果要得到纯度高于99.7％的终产品，需要精制至少4次，收率平均损失达到近25％。
采用本发明的合成工艺，以沃诺拉赞盐酸盐作为中间体制备富马酸沃诺拉赞，不仅可以减少终产品富马酸沃诺拉赞的纯化步骤，提高最终产率，而且对关键杂质的去除效率很高。本发明意外地发现，直接采用纯度97％以上，优选99％以上的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐中间体或将其进行简单纯化使纯度达到97％以上，优选达到99％以上，制备得到富马酸沃诺拉赞终产品可以经过更少的纯化步骤，既可以保证富马酸沃诺拉赞的纯度，明显减少关键杂质含量，又提高了产品产率，达到节约成本的目的。
本发明工艺在获得高产品纯度的同时具有高产率，且工艺简单易于操作，既保证了产品质量又控制了生产成本。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
HPLC测定方法如下：
设备：戴安HPLC Dionex U3000
检测器：DAD，254nm
色谱柱：Waters Xbridge Phenyl(250×4.6mm，5μm)
流动相：
A：甲醇
B：0.02mol/L磷酸二氢钾(pH2.5)
流速：1ml/min
梯度：
| 时间 | A相 | B相 |
| 0 | 35 | 65 |
| 3 | 35 | 65 |
| 20 | 85 | 15 |
| 25 | 85 | 15 |
| 27 | 35 | 65 |
| 32 | 35 | 65 |
测定方法：称取适量样品，用流动相溶解，然后用流动相稀释成约0.5mg/ml，然后采用自动进样，每次进样体积10μL，按前述流动相进行梯度洗脱，记录254nm下色谱图，按归一化法积分得到有关物质检测结果。
实施例仅作为实验说明，发明内容包括但不限于实施例的内容。
对比实施例1
向经氮气吹扫的烧瓶中加入18ml N,N-二甲基乙酰胺及0.52g硼氢化钠，并将所述混合物溶解得溶液A。向另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入10.00g 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛及50ml甲醇，然后在室温加入1.22g甲胺。将所述混合物在内部温度25℃进一步搅拌30分钟。将内部温度冷却到5℃，然后在内部温度不超过10℃逐滴加入已配好的溶液A。加入2ml N,N-二甲基乙酰胺，然后将所述混合物在内部温度5℃搅拌1小时。在内部温度不超过20℃逐滴加入70ml，1N HCl，并将所述混合物在内部温度20℃搅拌30分钟。加入60ml，质量体积比为12.5％氨水及100ml乙酸乙酯，然后分配所述混合物。分液，将50ml，质量百分比浓度为5％氯化钠水溶液及50ml乙酸乙酯加至所述水层并再次萃取所述混合物。合并所述有机层并用质量体积比为5％氯化钠水溶液(60ml)洗涤两次。将所述有机层浓缩到大约25ml，加入乙酸乙酯70ml，并将所述混合物再次浓缩到大约38ml，加入60mlN,N-二甲基乙酰胺，将所述混合物加热到内部温度45℃，并加入3.51g富马酸。将所述混合物在内部温度40℃搅拌30分钟后，逐滴加入乙酸乙酯，并将所述混合物在内部温度55℃搅拌30分钟，冷却，然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，先用15ml乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液(1:1)洗涤，然后用乙酸乙酯30ml洗涤，得到富马酸沃诺拉赞粗产物，HPLC纯度98.13％，杂质含量：杂质A为0.018％、杂质B为1.29％、杂质C为0.20％、杂质D为0.074％、杂质E为0.13％、杂质F为0.044％。
将以上得到的粗产物悬浮在100ml甲醇与水的混合溶液(1:1)中，并在内部温度60℃溶解，加入活性碳0.3g，并将所述混合物搅拌10分钟，过滤，然后用20ml甲醇与水的混合溶液(1:1)洗涤，将所合并的滤液加热到内部温度大约55℃，冷却到室温，并在内部温度0℃进一步搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，用20ml甲醇与水的混合溶液(1:1)洗涤，并在减压下50℃干燥从而得到精制的富马酸沃诺拉赞10.00g。收率71.58％，HPLC纯度99.02％，杂质含量：杂质A为0.063％、杂质B为0.62％、杂质C为0.047％、杂质D为0.008％、杂质E为0.14％、杂质F为0.025％。
将100ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)加入反应瓶中，搅拌，升温至内温60℃，加入上步得到的精制后产品，加入质量体积比为3％的活性炭，保温10分钟，热过滤，20ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)洗涤，滤液重新加热至60℃溶清，冷却，5℃析晶1小时，过滤，20ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)洗涤，抽干，并在减压下50℃干燥得到二次精制的富马酸沃诺拉赞9.20g。收率92.00％，HPLC纯度99.51％，杂质含量：杂质A为0.02％、杂质B为0.21％、杂质C未检出、杂质D为0.02％、杂质E为0.16％、杂质F为0.01％。
按上述工艺再精制两次，第三次精制收率为89.13％，HPLC纯度99.68％，杂质含量：杂质A为0.01％、杂质B为0.09％、杂质C未检出、杂质D为0.05％、杂质E为0.17％、杂质F为0.01％；第四次精制收率为83.90％，HPLC纯度99.73％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.05％、杂质C未检出、杂质D为0.05％、杂质E为0.17％、杂质F为0.01％。最后总收率为49.24％，HPLC纯度99.73％。
对比实施例2
向经氮气吹扫的烧瓶中加入108ml N,N-二甲基乙酰胺及3.06g硼氢化钠，并将所述混合物溶解得溶液A。向另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入60.00g 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛及300ml甲醇，然后在室温加入7.34g甲胺。将所述混合物在内部温度25℃进一步搅拌30分钟。将内部温度冷却到-10℃，然后在内部温度不超过0℃逐滴加入已配好的溶液A。加入12ml N,N-二甲基乙酰胺，然后将所述混合物在内部温度-5℃搅拌1小时。在内部温度不超过20℃逐滴加入1N HCl(360ml，0.36mol)，并将所述混合物在内部温度15℃搅拌30分钟。加入质量体积比为12.5％氨水(240ml，1.60mol)、600ml乙酸乙酯及180ml水，然后分配所述混合物，分液。将240ml水及360ml乙酸乙酯加至所述水层并再次萃取所述混合物。合并所述有机层并每次用360ml的质量百分比浓度为5％氯化钠水溶液洗涤两次。将所述有机层浓缩到大约253g，并加入480ml N,N-二甲基乙酰胺。将所述混合物加热到内部温度50℃，并加入21.08g富马酸盐。将所述混合物在内部温度50℃搅拌30分钟，冷却，然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，先用乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液(1:2)90ml洗涤，然后用120ml乙酸乙酯洗涤，并在减压下50℃下干燥得到富马酸沃诺拉赞粗品60.55g。收率72.24％，HPLC纯度98.71％，杂质含量：杂质A为0.05％、杂质B为0.87％、杂质C为0.042％、杂质D为0.044％、杂质E为0.22％、杂质F为0.043％。
取以上得到的粗产物55.00g悬浮在550ml甲醇与水的混合溶液(7:3)中，并在内部温度60℃溶解，加入2.75g活性碳，并将所述混合物搅拌10分钟，过滤，然后用110ml甲醇与水的混合溶液(7:3)洗涤，将所合并的滤液加热到内部温度大约55℃，再次溶解。冷却到室温，并在内部温度5℃进一步搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，用110ml甲醇与水的混合溶液(7:3)洗涤，并在减压下50℃干燥得到精制的富马酸沃诺拉赞46.35g。收率84.27％，HPLC纯度99.47％，杂质含量：杂质A为0.008％、杂质B为0.23％、杂质C为0.010％、杂质D为0.057％、杂质E为0.21％、杂质F为0.017％。
将100ml的混合溶剂(甲醇：水＝7:3)加入反应瓶中，搅拌，升温至内温65℃，加入上步得到的精制后产品10.00g，加入质量体积比为3％的活性炭，保温10分钟，热过滤，用20ml的混合溶剂(甲醇：水＝7:3)洗涤，滤液重新加热至55℃溶清，冷却，5℃析晶1小时，过滤，20ml混合溶剂(甲醇：水＝7:3)洗涤，抽干，并在减压下50℃干燥得到二次精制的富马酸沃诺拉赞8.85g。收率88.50％，HPLC纯度99.64％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.07％、杂质C未检出、杂质D为0.05％、杂质E为0.22％、杂质F为0.01％。
按上述工艺再精制两次，第三次精制收率为87.91％，HPLC纯度99.69％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.04％、杂质C未检出、杂质D为0.05％、杂质E为0.21％、杂质F为0.01％；第四次精制收率为83.03％，HPLC纯度99.73％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.02％、杂质C未检出、杂质D为0.04％、杂质E为0.20％、杂质F为0.01％。最后总收率为39.32％，HPLC纯度99.73％。
对比实施例3
将200.00g 1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和1000ml甲醇投入反应器，搅拌，加入32.56g甲胺，0℃搅拌反应1小时，加入10.31g硼氢化钠，加完后继续保温反应20分钟，继续冷却下滴加200ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌反应60分钟，加入1000ml乙酸乙酯和200ml水，分液，萃取，洗涤，向其中加入甲醇1000ml，加热升温，加入富马酸72.0g，继续保温反应60分钟，冷却降温，0℃析晶2小时，过滤，干燥，得到富马酸沃诺拉赞粗品202.20g。收率72.37％，HPLC纯度98.32％，杂质含量：杂质A为0.05％、杂质B为0.65％、杂质C为0.14％、杂质D为0.11％、杂质E为0.13％、杂质F为0.39％。
将200.00g富马酸沃诺拉赞粗品和200ml二甲基甲酰胺投入反应瓶，搅拌，加热升温至80℃，保温30分钟，降温，0℃析晶2小时，过滤，干燥，得到富马酸沃诺拉赞精制品180.15g。收率90.08％，HPLC纯度99.29％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.26％、杂质C为0.05％、杂质D为0.11％、杂质E为0.10％、杂质F为0.05％。再用本工艺精制一次，收率为88.9％，HPLC纯度99.47％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.18％、杂质C为0.04％、杂质D为0.11％、杂质E为0.09％、杂质F为0.04％。
将10倍体积的混合溶剂(甲醇：水＝7:3)加入反应瓶中，搅拌，升温至内温70℃，加入上步得到的第二次精制后产品，保温10分钟，热过滤，冷却，0℃析晶1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，抽干，并在减压下50℃干燥得到三次精制的富马酸沃诺拉赞132.6g。收率82.88％，HPLC纯度99.66％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.12％、杂质C未检出、杂质D为0.09％、杂质E为0.09％、杂质F未检出。再用本工艺精制一次，收率为81.99％，HPLC纯度99.72％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.07％、杂质C未检出、杂质D为0.07％、杂质E为0.09％、杂质F未检出。最后总收率38.00％，HPLC纯度99.72％。
实施例1
将10.00g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛、1.29g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)、7.49g三乙胺和1L二氯甲烷投入反应器，搅拌降温，滴加11.26g吡啶-3-磺酰氯，滴完后搅拌反应2小时，加水20ml淬灭反应，依次用水20ml、质量百分比浓度为20％氯化钠溶液20ml洗涤，蒸馏，加入70ml 75％乙醇溶液加热溶清，降温析晶，过滤，洗涤，干燥得到1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛15.12g。收率86.60％。
将10.00g 1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和50ml甲醇投入反应器，搅拌，加入1.63g甲胺(0.05258mol)，5℃搅拌反应1小时，降温至0℃，加入0.77g硼氢化钠(0.02026mol)，加完后继续保温反应60分钟，滴加20ml水淬灭反应，搅拌反应30分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入100ml乙酸乙酯和10ml水，分液，取有机层洗涤，滴加稀盐酸至pH1，常温搅拌30分钟，加入质量百分比浓度为5％氯化钠溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，得到盐酸沃诺拉赞10.85g。收率93.89％，HPLC纯度97.45％，杂质含量：杂质A为0.90％、杂质B为0.29％、杂质C为0.076％、杂质D为0.01％、杂质E为0.02％、杂质F为0.56％。
将50ml乙酸乙酯、10.12g沃诺拉赞盐酸盐(0.02656mol)和15ml 2N氢氧化钠溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，40℃将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液(3.25g富马酸溶于45ml甲醇，0.02802mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，干燥得到富马酸沃诺拉赞10.45g。收率72.06％，HPLC纯度99.29％，杂质含量：杂质A为0.03％、杂质B为0.13％、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E未检出、杂质F为0.20％。
将100ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)加入反应瓶中，搅拌，升温至回流，加入上步得到的富马酸沃诺拉赞10.00g，保温10分钟溶清，热过滤，10ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)洗涤，滤液重新加热溶清，冷却，0℃析晶1小时，过滤，20ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)洗涤，抽干，干燥得到精制的富马酸沃诺拉赞8.16g。收率81.60％，HPLC纯度99.72％；总收率为55.22％，杂质含量：杂质A为0.02％、杂质B为0.07％、杂质C未检出、杂质D为0.02％、杂质E未检出、杂质F为0.12％。
实施例2
将10.00g 1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和50ml甲醇投入反应器，搅拌，加入1.80g甲胺(0.05806mol)，10℃搅拌反应2小时，降温至-5℃，缓慢均匀加入0.64g硼氢化钠(0.01684mol)，加完后继续保温反应60分钟，滴加20ml水淬灭反应，搅拌反应35分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入120ml乙酸乙酯和20ml水，分液，取有机层洗涤，冷却下滴加稀盐酸至pH4，常温搅拌30分钟，加入质量百分比浓度为10％氯化钠溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，得到盐酸沃诺拉赞10.46g。收率90.49％，HPLC纯度98.04％，杂质含量：杂质A为0.37％、杂质B为0.16％、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为未检出、杂质F为0.88％。
将100ml乙酸乙酯、10.15g沃诺拉赞盐酸盐(0.02664mol)和20ml 2N氢氧化钠溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，50℃将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液(3.06g富马酸溶于45.8ml甲醇,0.02638mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，干燥得到的富马酸沃诺拉赞10.93g。收率71.60％，HPLC纯度99.32％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.06％、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为未检出、杂质F为0.32％。
将100ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)加入反应瓶中，搅拌，升温至回流，加入上步得到的富马酸沃诺拉赞10.00g，保温10分钟溶清，热过滤，10ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)洗涤，滤液重新加热溶清，冷却，0℃析晶1小时，过滤，20ml的混合溶剂(甲醇：水＝1:1)洗涤，抽干，干燥得到精制的富马酸沃诺拉赞9.08g。收率90.80％，HPLC纯度99.74％；总收率为58.83％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.03％、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为未检出、杂质F为0.09％。
实施例3
将10.00g 1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和100ml甲醇投入反应器，搅拌，加入1.51g甲胺，20℃搅拌反应1小时，降温至-10℃，缓慢均匀加入0.58g硼氢化钠(0.01526mol)，加完后继续保温反应90分钟，滴加水淬灭反应，搅拌反应40分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入120ml乙酸乙酯和20ml水，分液，取有机层洗涤，冷却下滴加稀盐酸至pH2，常温搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，重结晶得到盐酸沃诺拉赞8.69g。收率75.18％，HPLC纯度99.60％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.028％、杂质C为0.061％、杂质D未检出、杂质E为0.022％、杂质F为0.054％。
将105ml乙酸乙酯、8.55g沃诺拉赞盐酸盐(0.02244mol)和8ml 2N氢氧化钠溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，50℃将预先溶解好的饱和富马酸甲醇溶液(2.58g富马酸溶于38.6ml甲醇，0.02224mol)缓慢加入有机层，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，常压干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率90.32％，HPLC纯度99.78％。总收率67.90％，HPLC纯度99.78％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.024％、杂质C为0.038％、杂质D未检出、杂质E为0.020％、杂质F为0.021％。
实施例4
将10.00g 1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和120ml甲醇投入反应器，搅拌，加入1.51g甲胺(0.04871mol)，25℃搅拌反应3小时，降温至-15℃，缓慢均匀加入0.39g硼氢化钠(0.01026mol)，加完后继续保温反应30分钟，滴加水20ml淬灭反应，搅拌反应50分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入150ml乙酸乙酯和15ml水，分液，取有机层洗涤，冷却下滴加稀盐酸至pH3，常温搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，重结晶得到盐酸沃诺拉赞8.42g。收率72.84％，HPLC纯度99.46％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.046％、杂质C为0.039％、杂质D未检出、杂质E为0.024％、杂质F为0.16％。
将125ml乙酸乙酯、8.35g沃诺拉赞盐酸盐(0.02192mol)和8ml 2N碳酸钠溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，55℃下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液(2.52g富马酸溶于35.5ml甲醇，0.02172mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，60℃干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率91.06％，HPLC纯度99.78％。总收率66.33％，HPLC纯度99.78％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.039％、杂质C为0.023％、杂质D未检出、杂质E为0.024％、杂质F为0.08％。
实施例5
将10.00g 1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和150ml甲醇投入反应器，搅拌，加入1.88g甲胺(0.06064mol)，30℃搅拌反应2小时，降温至-15℃，缓慢均匀加入1.15g硼氢化钠(0.03026mol)，加完后继续保温反应45分钟，滴加水淬灭反应，搅拌反应55分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入100ml乙酸乙酯和25ml水，分液，取有机层洗涤，冷却下滴加稀盐酸至pH3，常温搅拌30分钟，加入质量百分比浓度为15％氯化钠溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，重结晶得到盐酸沃诺拉赞9.21g。收率77.00％，HPLC纯度99.13％，杂质含量：杂质A为0.02％、杂质B为0.32％、杂质C为0.08％、杂质D未检出、杂质E为0.05％、杂质F为0.03％。
将180ml乙酸乙酯、9.00g沃诺拉赞盐酸盐(0.02362mol)和7.42g碳酸钠配制的饱和水溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，60℃下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液(5.42g富马酸溶于80ml甲醇，0.04672mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，60℃干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞10.01g。收率92.99％，HPLC纯度99.76％。总收率71.60％，HPLC纯度99.70％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.18％、杂质C为0.03％、杂质D未检出、杂质E为0.02％、杂质F未检出。
实施例6
将10.00g 1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和200ml甲醇投入反应器，搅拌，加入4.71g甲胺(0.1519mol)，常温搅拌反应4小时，降温至-15℃，缓慢均匀加入0.29g硼氢化钠，加完后继续保温反应120分钟，滴加水20ml淬灭反应，搅拌反应60分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入150ml乙酸乙酯和30ml水，分液，取有机层洗涤，冷却下滴加稀盐酸至pH3，常温搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，重结晶得到盐酸沃诺拉赞7.62g。收率65.42％，HPLC纯度99.62％，杂质含量：杂质A为0.02％、杂质B为0.016％、杂质C未检出`、杂质D未检出、杂质E为0.03％、杂质F为0.26％。
将225ml乙酸乙酯、7.50g沃诺拉赞盐酸盐(0.01968mol)和10.30g碳酸钠配制的饱和水溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，45℃下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液(4.52g富马酸溶于70ml甲醇，0.03896mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，60℃干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞8.06g。收率89.85％，HPLC纯度99.85％。总收率58.78％，HPLC纯度99.85％,杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.011％、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为0.03％、杂质F为0.04％。
实施例7
将100ml乙酸乙酯、10.00g沃诺拉赞盐酸盐(HPLC纯度99.58％，0.02625mol)和6.87g碳酸钠配制的水溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，45℃下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液(3.01g富马酸溶于50ml甲醇，0.02595mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，60℃干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率89.62％，HPLC纯度99.81％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.057％、杂质C为0.013％、杂质D为未检出、杂质E为0.033％、杂质F为0.076％。
实施例8
将150ml二氯甲烷、10.00g沃诺拉赞盐酸盐(HPLC纯度99.27％，0.02625mol)和7.12g氢氧化钾配制的水溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，45℃下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸乙醇溶液(4.52g富马酸溶于50ml乙醇，0.03896mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，60℃干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率89.44％，HPLC纯度99.72％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.061％、杂质C为0.014％、杂质D为未检出、杂质E为0.035％、杂质F为0.082％。
实施例9
将200ml三氯甲烷、10.00g沃诺拉赞盐酸盐(HPLC纯度99.06％，0.02625mol)和7.42g碳酸氢钠配制的水溶液投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，50℃下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸二甲基甲酰胺(DMF)溶液(2.75g富马酸溶于60mlDMF，0.02371mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，60℃干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率85.07％，HPLC纯度99.70％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.065％、杂质C为0.021％、杂质D为未检出、杂质E为0.039％、杂质F为0.075％。
实施例10
将100ml二氯乙烷、10.00g沃诺拉赞盐酸盐(HPLC纯度99.34％，0.02625mol)和15ml 2N氨水投入反应瓶，常温搅拌至溶清，分液，取有机层洗涤，60℃下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸丙酮溶液(2.41g富马酸溶于60ml丙酮，0.02078mol)，继续搅拌30分钟，降温析晶，过滤洗涤，60℃干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率83.86％，HPLC纯度99.75％，杂质含量：杂质A未检出、杂质B为0.058％、杂质C为0.016％、杂质D为未检出、杂质E为0.037％、杂质F为0.071％。
Claims (10)
1.一种N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐的制备方法，其特征在于，包括下列反应步骤：
将N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐在有机溶剂中用无机碱中和后，取有机层，再与富马酸反应，得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，降温析晶，过滤洗涤，干燥即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐的纯度为97％以上；优选纯度为98％以上；更优选纯度为99％以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:0.8-1:2，优选1:1-1:1.5，更优选1:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述与富马酸反应的温度为40℃-60℃，优选45℃-55℃，更优选50℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或几种；优选乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐与有机溶剂的质量体积比为1:5-1:30，优选1:10-1:15，更优选1:12。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水中的一种；优选氢氧化钠或碳酸钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐包括下述步骤：
(1)加入1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和甲醇，搅拌溶解，加入甲胺，5～30℃搅拌反应1-4小时，降温至-15～0℃，加入硼氢化钠，继续保温反应30-120分钟，滴加水淬灭反应，搅拌30-60分钟，减压蒸馏除去甲醇，残余物中加入乙酸乙酯和水，分液；
(2)将上述得到的乙酸乙酯层用稀盐酸调节pH至1-4，然后加入含盐水溶液，搅拌析晶，过滤，干燥，得N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1.5-1:2，更优选1:1.6；所述的1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1-4:1，优选2:1-3:1，更优选2:1；所述的1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲醇的质量体积比为1:5-1:20，优选1:10-1:15，更优选1:10。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的含盐水溶液中的盐选自氯化钠；所述的含盐水溶液中盐的质量百分浓度为5％至饱和溶液，优选10％至饱和溶液，更优选饱和溶液。
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: 637500 No. 66, Jinghua East Road, Hexi Town, Jialing District, Nanchong City, Sichuan Province Applicant after: Sichuan Hongyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 611930 No.89 Hualong Road, Tianpeng Town, Pengzhou City, Chengdu City, Sichuan Province Applicant before: CHENGDU HONGDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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