CN110734424B - 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，该方法首先将5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛经还原剂还原后，加入草酸反应制备沃诺拉赞草酸盐粗品，草酸盐粗品经有机溶剂精制后，与富马酸成盐，制备富马酸沃诺拉赞，该制备方法不仅可以减少终产品富马酸沃诺拉赞的纯化步骤，在获得高产品纯度的同时保证较高的收率，且获得的产品粒径较小，能够满足制剂的需求，既保证了产品质量又控制了生产成本。

Description

一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种沃诺拉赞富马酸盐的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate,TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐)是一种新颖的钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K⁺对H⁺―K⁺―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社，主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂“质子泵抑制剂(PPIs)”，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出相似或更好的疗效，并具有相似的安全性。

中国专利CN101300229A和CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠做缚酸剂，冠醚做相转移催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺形成希夫碱，硼氢化钠还原得到沃诺拉赞游离碱，再与富马酸成盐，生成终产物富马酸沃诺拉赞。

但在现有技术的合成工艺中均需要经最后还原反应得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺，并由此产生一系列关键杂质如下：

杂质的产生过多会直接影响终产品的收率与纯度，使高纯度的富马酸沃诺拉赞的获得非常困难。而现有的合成工艺中均是在还原得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺游离碱后直接与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞，然后再进一步精制得到高纯度的富马酸盐，并尽量控制各关键杂质限量。但申请人的前期研究发现(CN201610723812.8，在此将该申请的内容全部引入本申请中)，根据目前的合成技术要达到高品质要求的富马酸沃诺拉赞(纯度≥99.7％)所需精制次数过多，必须以牺牲收率为代价，并且除杂效果极低。而CN201610723812.8中介绍的以沃诺拉赞盐酸盐制备富马酸沃诺拉赞的工艺虽然减少了富马酸沃诺拉赞的纯化步骤，保证了收率和纯度，但其获得的富马酸沃诺拉赞粒径较粗。本领域技术人员所熟知的是，原料药的粒径对制剂的均匀度、溶出和生物利用度等具有重要影响，粒径越粗，往往越难以与辅料均匀混合，影响制剂的均匀度及活性成分的平稳释放。且较大的原料药粒径使得药物溶出缓慢，影响药物的吸收和利用。因此为满足制剂需求，对于较粗粒径的原料药通常需进行粉碎前处理，而粉碎过程又容易引入新的问题(如引入新的杂质，发生转晶等)，对药物的质量和稳定性造成影响。

发明内容

本发明解决了现有富马酸沃诺拉赞合成工艺中产品纯度较低，为提高纯度需经繁琐的精制步骤，同时极大降低收率，以及获得的富马酸沃诺拉赞粒度较粗，粉碎易影响其稳定性等问题。

为了实现以上目的，本发明提供了一种改进的富马酸沃诺拉赞的制备方法，本发明的具体技术包括如下步骤：

1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛经还原剂还原后，加入草酸回流反应，制备沃诺拉赞草酸盐；

2)将沃诺拉赞草酸盐用无机碱中和后，与富马酸成盐，获得富马酸沃诺拉赞。

步骤1)中，可采用常用还原剂对5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛进行还原，如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钾；优选硼氢化钠。

优选的，步骤1)的具体工艺：将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺反应生成席夫碱后，经硼氢化钠还原，再加入与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛等摩尔比例的草酸进行回流反应，降温析晶，制备沃诺拉赞草酸盐粗品。

优选地，在步骤1)后还包括：将沃诺拉赞草酸盐在有机溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品A；其中有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N，N二甲基甲酰胺；优选地，沃诺拉赞草酸盐和有机溶剂的质量体积比为1:6～1:8，更优选1:8。

优选地，在步骤1)后进一步包括：将上述获得的沃诺拉赞草酸盐精制品A在醇类溶剂中加热溶清，降温析晶，获得进一步纯化的沃诺拉赞草酸盐精制品B。优选地，醇类溶剂为甲醇、乙醇或与水的混合溶剂，沃诺拉赞草酸盐精制品A与甲醇或乙醇的质量体积比为1:5～1:8，优选1:6～1:8。其中水的少量加入可促进沃诺拉赞草酸盐的溶解，优选甲醇或乙醇与水的体积比为8:1。

优选地，步骤2)中无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水中的一种或几种，优选碳酸钾。

本发明进一步提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛经还原剂还原后，加入草酸回流反应，制备沃诺拉赞草酸盐粗品；

2)将沃诺拉赞草酸盐粗品在有机溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品A；

3)将步骤2)获得的沃诺拉赞草酸盐精制品A在醇类溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品B；

4)将步骤3)获得的沃诺拉赞草酸盐精制品B用无机碱中和后，与富马酸成盐，获得富马酸沃诺拉赞。

其中，步骤2)中的有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N，N二甲基甲酰胺。

本发明的制备方法，以沃诺拉赞草酸盐作为中间体制备富马酸沃诺拉赞，不仅可以减少终产品富马酸沃诺拉赞的纯化步骤，提高最终产率，而且对关键杂质的去除效率很高。最终获得的富马酸沃诺拉赞成盐，纯度最高可达99.8％以上。而如CN201610723812.8所述，采用现有技术CN101300229A和CN102421753A中的合成工艺制得富马酸沃诺拉赞，如果要得到纯度高于99.7％的终产品，需要精制至少4次，收率损失超过30％，工艺繁琐。

更为关键的是，本发明意外发现，以沃诺拉赞的草酸盐作为中间体制备富马酸沃诺拉赞，获得的产物粒径很小(D50低至10μm左右，D90不超过100μm)，能够满足制剂的需求，无需再次进行粉碎，避免了粉碎过程转晶等问题的出现影响原料药的稳定性。

本发明工艺在获得高产品纯度的同时保证较高的收率，且获得的产品粒径较小，能够满足制剂的需求，既保证了产品质量又控制了生产成本。

附图说明

图1为对比实施例1中样品的粒径分布图；

图2为对比实施例1中样品粉碎前的DSC图谱；

图3为对比实施例1中样品粉碎后的DSC图谱；

图4为实施例8中样品的粒径分布图。

具体实施方式

本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，并不能用于限制本发明的保护范围。

差示扫描量热(DSC)测试方法：仪器型号：Mettler TGA/DSC 2；升温速率：10℃/min。

粒度测试方法：仪器型号：Malvern Mastersizer 3000激光粒度分析仪；采用干法测定法测试，分散气压为2.0bar，进样速度为50％。

本发明所有实施例中采用的中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛可商购或自行合成。如自行合成的方法示例为：

将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛50.03g投入反应罐，加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)6.47g、三乙胺37.78g和二氯甲烷250ml，搅拌，內温10～35℃滴加吡啶-3-磺酰氯56.41g，滴完保持內温20±5℃反应，TLC监控至5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛基本反应完(3h左右)，加入搅拌淬灭反应，分液，用水洗涤1次，减压蒸至无馏出液，加入90％乙醇，加热，回流30min溶解，降温，內温0-5℃搅拌析晶2h，过滤，50％乙醇溶液洗涤，抽干，60～80℃干燥3h，称重得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛68.48g，收率78.39％。

对比实施例1

按照专利申请CN201610723812.8实施例1中的描述制备富马酸沃诺拉赞，并对所制备的样品进行粒度测试。

测试结果显示，获得的富马酸沃诺拉赞粒度较大，D10约为26.9μm，D50约为93.5μm，D90约为229μm。粒径分布图见图1。

鉴于上述获得的富马酸沃诺拉赞精制品粒径较大，因此为满足制剂的需求，对获得的富马酸沃诺拉赞通过气流粉碎机进行粉碎，粉碎后其粒径D10为5.26μm，D50为30.5μm，D90为109μm。并通过差示扫描量热(DSC)观察粉碎前后富马酸沃诺拉赞的稳定性，粉碎前和粉碎后的DSC图谱分别如图2和图3所示。从图2和图3可以看出，粉碎前，富马酸沃诺拉赞具有单一熔点(209.8℃)，而粉碎之后，富马酸沃诺拉赞在220.4℃左右出现了1个新的熔融峰，表明富马酸沃诺拉赞在粉碎时易发生转晶。

实施例1

将甲醇1000ml、5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛100.01g(0.303mol)投入反应瓶，加入甲胺甲醇溶液37.19g(0.359mol)，搅拌，保持內温40±5℃搅拌反应2h，冷却，保持在內温0±5℃下分次均匀加入硼氢化钠5.73g(0.151mol)，继续保温下反应30min，加入水200ml淬灭反应，滴完后继续搅拌0.5h或以上，减压蒸出甲醇，加入饮用水和乙酸乙酯1000ml，搅拌，分液，水200ml洗涤1次，投入反应瓶，加入乙醇150ml，搅拌，分次加入草酸36.33g(0.288mol)，加完后加热回流30min,缓慢降温，內温0～5℃析晶1h，过滤，抽干，固体60～80℃干燥3h，得到草酸盐粗品116.45g，收率88.33％，纯度94.95％。有关物质中杂质A1.95％，杂质B 0.31％，杂质C 0.41％，杂质D 0.13％，杂质11 0.41％。

将草酸盐粗品10.80g、乙酸乙酯138ml、碳酸钾14.83g(107.3mmol)水溶液投入反应罐中，搅拌加热，內温20±5℃解离1h，分液，氯化钠(3.5g)溶液20ml洗涤，无水硫酸钠10.00g干燥，过滤，乙酸乙酯10ml洗涤，将滤洗液投入反应瓶，20±5℃下滴加富马酸(2.87g，24.8mmol)甲醇(40ml)溶液，滴完后继续反应1h，降温，至內温0-5℃析晶1h，过滤，乙酸乙酯10ml洗涤，抽干，将得到的固体产物于60-80℃干燥3h，称量得到富马酸沃诺拉赞8.95g，收率78.23％，两步总收率为69.08％，纯度97.72％。有关物质中杂质A0.67％，杂质B0.42％，杂质C 0.42％，杂质D 0.17％，杂质11 0.19％。粒度测试结果显示，D10约7.19μm；D50约27.6μm，D90约82.8μm。

实施例2

将实施例1中获得的草酸盐粗品40.06g投入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)320ml，搅拌加热，回流溶清，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，乙醇40ml洗涤，干燥，得到草酸盐精制品1 31.54g，收率78.73％，纯度，97.99％。有关物质中杂质A0.67％，杂质B0.20％，杂质C 0.24％，杂质D 0.15％，杂质11 0.023％。

将上述固体草酸盐精制品1 10.48g投入反应罐中，乙酸乙酯136ml、碳酸钾14.51g水溶液投入反应罐中，搅拌加热，內温20±5℃解离3h，分液，氯化钠溶液70ml洗涤，无水硫酸钠10.48g干燥，过滤，乙酸乙酯10ml洗涤，将滤洗液投入反应瓶，20±5℃下滴加富马酸(2.79g，24.8mmol)甲醇(70ml)溶液，滴完后继续反应1h，降温，至內温0-5℃析晶1h，过滤，抽干，将得到的固体产物于60-80℃干燥3h，称量得到富马酸沃诺拉赞10.42g，收率93.82％，总收率为65.24％，纯度99.28％。有关物质中杂质A0.13％，杂质B 0.17％，杂质C0.12％，杂质D 0.10％；杂质11 0.028％，杂质F 0.042％。粒度测试结果显示，D10约6.04μm；D50约23.7μm，D90约65.2μm。

实施例3

将实施例1中获得的草酸沃诺拉赞粗品10.03g投入反应罐中，加入乙醇71ml和水9ml，搅拌加热，回流溶清30min，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥2.5h，称量得到草酸沃诺拉赞精制品。

将草酸沃诺拉赞精制品、乙酸乙酯110ml、碳酸钾12.93g、水60ml投入反应罐中，搅拌加热，內温20±5℃解离2h，分液，氯化钠3.3g溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤，将滤洗液投入反应瓶，20±5℃下滴加富马酸2.49g甲醇40ml溶液，滴完后继续反应1h，降温，至內温0-5℃析晶1h，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60-80℃干燥3h，称量得到富马酸沃诺拉赞8.20g，收率77.36％，总收率68.33％，纯度99.23％。有关物质中杂质A 0.27％，杂质B 0.12％，杂质C 0.049％，杂质11 0.17％，杂质F 0.014％。粒度测试结果显示，D10约2.06μm；D50约7.02μm，D90约16.0μm。

实施例4

将实施例2中经DMF纯化的草酸盐精制品10.49g投入反应瓶，加入异丙醇80ml，水100ml，搅拌加热，回流溶清30min，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥2.5h，称量得到草酸沃诺拉赞精制品7.30g，纯度99.53％。有关物质中杂质A 0.22％，杂质B 0.11％，杂质C 0.072％，杂质F 0.022％。

将上述草酸沃诺拉赞精制品投入反应瓶，加入碳酸钾14.42g、水50ml、乙酸乙酯95ml，搅拌解离反应4h，分液，氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，滴加1.95g富马酸甲醇(65ml)溶液成盐，滴完继续反应1h，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，20ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥4h，称量得到富马酸沃诺拉赞7.40g，总收率约46.09％，纯度99.28％。有关物质中杂质A 0.13％，杂质B 0.17％，杂质C 0.14％，杂质D 0.10％，杂质11 0.028％，杂质E 0.029％，杂质F 0.042％。粒度测试结果显示，D10约6.79μm；D50约26.4μm，D90约68.1μm。

实施例5

将实施例2中经DMF纯化的草酸盐精制品10.46g投入反应瓶，加入甲醇80ml，水100ml，搅拌加热，回流溶清30min，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥2h，称量得到草酸沃诺拉赞精制品8.23g，纯度99.77％。有关物质中杂质A 0.092％，杂质B 0.032％，杂质C 0.023％，杂质E 0.016％，杂质F 0.043％。

将上述草酸沃诺拉赞精制品投入反应瓶，加入碳酸钾14.74g、水60ml、乙酸乙酯107ml，搅拌解离反应4h，分液，氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，滴加2.19g富马酸甲醇(62ml)溶液成盐，滴完继续反应1h，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，20ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥4h，称量得到富马酸酸沃诺拉赞精制品8.29g，总收率约51.85％，纯度99.88％。有关物质中杂质A 0.046％，杂质B0.015％，杂质D 0.012％，杂质E 0.014％，杂质F 0.032％。粒度测试结果显示，D10约34.8μm；D50约53.9μm，D90约83.2μm。

实施例6

将实施例1中制备的草酸盐粗品10.05g投入反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮80ml，搅拌加热，溶清，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，乙酸乙酯10ml洗涤，干燥6.5h，得到草酸盐精制品10.20g，纯度99.44％。有关物质中杂质A 0.23％，杂质B 0.082％，杂质C0.049％，杂质11 0.036％，杂质E 0.10％，杂质F 0.048％。

将上述草酸沃诺拉赞草酸盐精制品投入反应罐中，加入乙醇63.5ml和水8ml，搅拌加热，回流溶清30min，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥45h，称量得到草酸沃诺拉赞精制品7.62g，两步收率75.82％。纯度99.73％。有关物质中杂质A 0.054％，杂质B 0.020％，杂质11 0.036％，杂质E0.082％，杂质F 0.041％。

将上述草酸沃诺拉赞精制品7.62g投入反应瓶，加入碳酸钾10.88g、水50ml、乙酸乙酯100ml，搅拌解离反应0.5h，分液，氯化钠溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加2.03g富马酸甲醇(50ml)溶液成盐，滴完继续反应1h，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，20ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥4h，称量得到富马酸酸沃诺拉赞精制品7.37g，成盐收率91.26％，总收率约61.12％，纯度99.84％。有关物质中杂质B0.017％，杂质11 0.027％，杂质E 0.078％，杂质F 0.041％。粒度测试结果显示，D10约3.78μm；D50约14.6μm，D90约37.5μm。

实施例7

将实施例1中制备的草酸盐粗品13.33g投入反应瓶中，加入DMF80ml，搅拌加热，溶清，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，乙酸乙酯10ml洗涤，干燥1.5h，得到草酸盐精制品12.33g，纯度98.70％。有关物质中杂质A 0.38％，杂质B 0.23％，杂质C 0.16％，杂质D0.11％，杂质11 0.034％，杂质E 0.099％，杂质F 0.14％。

将上述草酸沃诺拉赞草酸盐精制品10.05g投入反应罐中，加入乙醇63.5ml和水8ml，搅拌加热，回流溶清30min，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，10ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥45h，称量得到草酸沃诺拉赞精制品7.62g，收率75.82％，99.26％。有关物质中杂质A 0.25％，杂质B 0.091％，杂质C 0.043％，杂质110.040％，杂质E0.11％，杂质F 0.15％。

将上述草酸沃诺拉赞精制品7.62g投入反应瓶，加入碳酸钾10.88g、水50ml、乙酸乙酯100ml，搅拌解离反应0.5h，分液，氯化钠溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加2.03g富马酸甲醇(50ml)溶液成盐，滴完继续反应1h，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，20ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥4h，称量得到富马酸酸沃诺拉赞精制品7.37g，成盐收率91.26％，总收率约56.53％，纯度99.58％。有关物质中杂质B0.077％，杂质C 0.036％，杂质11 0.019％，杂质E 0.082％，杂质F 0.10％。粒度测试结果显示，D10约2.60μm；D50约9.26μm，D90约21.5μm。

实施例8

将实施例1获得的草酸盐粗品74.08g、N,N-二甲基甲酰胺590ml投入反应釜，搅拌，加热，保持內温80±5℃以下溶解30min至全部溶清，降温，內温0-5℃析晶1h，过滤，抽干，乙醇洗涤2次，抽干，风干，得到草酸盐精制品，HPLC纯度99.39％，有关物质中杂质A0.26％，杂质B 0.14％，杂质C 0.026％，杂质D无，杂质11(二甲基化杂质)0.060％，杂质E0.045％，杂质F 0.019％。

上述草酸盐精制品投入反应罐中，加入乙醇415ml和水52ml，搅拌加热，回流溶清30min，降温析晶，內温0-5℃析晶1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60～80℃干燥3h，称量得到草酸沃诺拉赞精制品55.06g，两步收率74.33％，HPLC纯度99.87％，有关物质中杂质A0.027％，杂质B 0.034％，杂质C无，杂质D无，杂质11(二甲基化杂质)0.027％，杂质E0.044％，杂质F无。

将草酸沃诺拉赞精制品2 55.01g、乙酸乙酯715ml、碳酸钾78.57g，水358ml投入反应罐中，搅拌加热，內温20±5℃解离1h，分液，11.5％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤，将滤洗液投入反应瓶，20±5℃下滴加富马酸甲醇溶液，滴完后继续反应1h，降温至內温0-5℃析晶1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体产物于60-80℃干燥3h，称量得到富马酸沃诺拉赞精制品56.48g，收率96.88％，总收率63.61％，HPLC纯度99.88％，有关物质中杂质A0.027％，杂质B 0.036％，杂质C无，杂质D无，杂质11(二甲基化杂质)0.017％，杂质E0.042％，杂质F无。粒度测试结果显示，D10约4.13μm；D50约14.8μm，D90约38.1μm。粒径分布图见图4。

Claims (8)

1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛经还原剂还原后，加入草酸回流反应，制备沃诺拉赞草酸盐；

2)将沃诺拉赞草酸盐用无机碱中和后，与富马酸成盐，获得富马酸沃诺拉赞；

在步骤1)后还包括：将沃诺拉赞草酸盐在有机溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品A；其中所述有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；然后将沃诺拉赞草酸盐精制品A在醇类溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品B；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或与水的混合溶剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钾。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1)中还原剂为硼氢化钠。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于沃诺拉赞草酸盐和有机溶剂的质量体积比为1:6～1:8。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于沃诺拉赞草酸盐和有机溶剂的质量体积比为1:8。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于沃诺拉赞草酸盐精制品A与甲醇或乙醇的质量体积比为1:5～1:8。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于沃诺拉赞草酸盐精制品A与甲醇或乙醇的质量体积比为1:6～1:8。

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