CN111018835B - 一种沃诺拉赞的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种沃诺拉赞的纯化方法。该方法采用一元醇、甲酰胺和水按照一定配比制备的精制溶剂，在梯度降温条件下对沃诺拉赞粗品进行纯化，可以显著去除沃诺拉赞中存在的杂质化合物I，提高沃诺拉赞纯度的同时保持较高的收率，并且该方法操作简单，条件温和，有利于后续富马酸沃诺拉赞的制备，适用于大规模产业化生产。

Description

一种沃诺拉赞的纯化方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种沃诺拉赞的纯化方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞是一种新型胃酸分泌抑制剂(钾离子竞争性酸阻滞剂，P-CAB)，具有起效快、抑酸作用强而持久等特点，可用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)。并且体外实验结果表明，富马酸沃诺拉赞与兰索拉唑相比，抑制质子泵的能力是其400倍，相对于Na⁺、K⁺-ATPase的选择性在500倍以上；动物实验中，富马酸沃诺拉赞比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率，这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。可见，富马酸沃诺拉赞具有广阔的应用前景。

目前，富马酸沃诺拉赞主要是由沃诺拉赞和富马酸成盐反应制备得到，富马酸部分的合成工艺较为成熟，主要合成焦点集中在沃诺拉赞的合成上。中国专利申请CN102421753A公开了一种制备吡咯化合物的方法，其中，包括了一种合成沃诺拉赞的制备方法，合成路线如下：

在上述合成路线中，将化合物A和化合物B合成得到的中间体1与甲胺反应，可以制备得到沃诺拉赞。但是在实践中发现，反应中采用的甲胺试剂不可避免的会存在杂质二甲胺，导致合成得到的产物沃诺拉赞中含有与其结构类似的杂质化合物I，影响沃诺拉赞原料药的纯度，并且现有技术尚无针对杂质化合物I的除杂纯化方法。因此，迫切希望提供一种操作简单、收率较高、能有效地去除杂质化合物I的沃诺拉赞的纯化方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少针对沃诺拉赞中杂质化合物I的除杂纯化方法的缺陷和不足，提供一种操作简单、收率较高、可以有效去除杂质化合物I的沃诺拉赞的纯化方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种沃诺拉赞的纯化方法，包括以下步骤：

将沃诺拉赞粗品加入精制溶剂中，加热至60～65℃溶解，先降温至20～30℃使固体析出，再降温至0～10℃继续析晶，过滤，固体洗涤、干燥后，得沃诺拉赞精制品；

其中，所述沃诺拉赞粗品中含有杂质化合物I：

所述精制溶剂为一元醇、甲酰胺与水的混合溶液，所述一元醇、甲酰胺与水的体积比为(3～7):(0.02～0.1):(3～7)；

所述精制溶剂的添加量为5～15mL/g；所述一元醇的碳原子数为1～3。

本发明采用一元醇、甲酰胺和水按照一定配比制备的精制溶剂对沃诺拉赞粗品进行重结晶纯化，可以显著去除沃诺拉赞中存在的杂质化合物I，其原因可能是沃诺拉赞为仲胺，具有氢质子，可以与溶剂中的甲酰胺形成分子间氢键，被诱导析出，而杂质化合物I则留在溶剂中被去除。

另外的，本发明采用的先降温至20～30℃使固体析出，再降温至0～10℃继续析晶的梯度析晶方法更有利于去除沃诺拉赞中的杂质化合物I：当降温至20～30℃时，沃诺拉赞含量远大于杂质的含量，会优先析出，而杂质化合物I含量少，且温度较高，不容易析出；当降温至0～10℃时，沃诺拉赞已经部分析出，相当于提供了晶种，会促进沃诺拉赞的进一步析出。

优选地，所述一元醇、甲酰胺与水的体积比为(5～7):(0.02～0.1):(3～5)。

优选地，所述一元醇为甲醇或乙醇。

进一步地，所述沃诺拉赞的粗品中含有杂质化合物I的含量≥0.4％。

更进一步地，所述先降温至20～30℃使固体析出后，保温20～30min。

进一步地，所述再降温至0～10℃继续析晶的时间为45～80min。

更进一步地，所述洗涤的溶液为一元醇与水按照体积比为(3～7):(3～7)制备的混合溶液。

进一步地，所述洗涤的溶液添加量为2～4mL/g。

更进一步地，所述干燥的温度为45～55℃。

本发明具有以下有益效果：

本发明采用一元醇、甲酰胺和水按照一定配比制备的精制溶剂，在梯度降温条件下对沃诺拉赞粗品进行纯化，可以显著去除沃诺拉赞中存在的杂质化合物I，提高沃诺拉赞纯度的同时保持较高的收率，并且该方法操作简单，条件温和，有利于后续富马酸沃诺拉赞的制备，适用于大规模产业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

其中，所述沃诺拉赞粗品参考中国专利申请CN102421753A的合成路线制备得到：

具体包括以下步骤：

于160mL乙腈中搅拌加入20.00g化合物A(0.106mol)、16.08g三乙胺(0.159mol)，控温在20～30℃，滴加含有37.65g化合物B(0.212mol)的40mL乙腈溶液，滴加完毕后升温至80℃反应3h；TLC监测反应完全后降温至20～30℃，加入60mL水淬灭反应，用0.5N盐酸溶液调节pH＝4～5，加300mL水，在20～30℃搅拌析晶30min，再降温至0～10℃析晶1h，过滤，滤饼用20mL乙腈水溶液(乙腈:水＝1:5)洗涤，40～50℃真空干燥，得到32.54g中间体1，收率85.4％；

将含有10g中间体1(0.033mol)的50mL甲醇溶液在氮气保护下加入含有33％甲胺(4.66g，0.050mol)的甲醇溶液中，20～30℃反应30min，冰浴控温至5℃以下，滴加含有1.34g硼氢化钠(0.036mol)的20mL二甲基乙酰胺溶液，在0℃反应1h；TLC监测反应完全后，降温至20℃以下，用1N盐酸溶液调节pH＝7，在20～30℃保温30min，用100mL乙酸乙酯分2次萃取，用70mL饱和食盐水分2次洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残渣加入100mL水搅拌溶解，用氨水调pH＝10，析出大量固体，降温至0℃，析晶1h，过滤，得到9.14g白色固体，收率80.2％。

实施例1沃诺拉赞粗品的纯化

采用如下方法纯化沃诺拉赞粗品：

将10g沃诺拉赞粗品加入精制溶剂中，所述精制溶剂的添加量为10mL/g，65℃搅拌溶解10min，先降温至25℃使固体析出，保温30min，再降温至4℃继续析晶60min，抽滤，固体用一元醇与水按照体积比为7:3制备的混合溶液洗涤，所述洗涤的溶液添加量为2mL/g，50℃减压干燥后，得沃诺拉赞精制品。

测定沃诺拉赞精制品纯度和杂质化合物I的含量。具体精制溶剂配比和所得沃诺拉赞精制品纯度、杂质化合物I含量的数据参见表1。

表1不同精制溶剂配比精制时沃诺拉赞纯度和杂质化合物I含量

由表1可见，本发明在精制溶剂中加入一定量的甲酰胺时，可以显著地去除杂质化合物I，提高收率，并且当精制溶液一元醇、甲酰胺与水的体积比在(3～7):(0.02～0.1):(3～7)范围内时，残留量在0.15％以下，除杂效果好。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种沃诺拉赞的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

将沃诺拉赞粗品加入精制溶剂中，加热至60～65℃溶解，先降温至20～30℃使固体析出，再降温至0～10℃继续析晶，过滤，固体洗涤、干燥后，得沃诺拉赞精制品；

其中，所述沃诺拉赞粗品中含有杂质化合物I：

所述精制溶剂为一元醇、甲酰胺与水的混合溶液，所述一元醇、甲酰胺与水的体积比为(3～7):(0.02～0.1):(3～7)；

所述精制溶剂的添加量为5～15mL/g；所述一元醇的碳原子数为1～3。

2.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述一元醇、甲酰胺与水的体积比为(5～7):(0.02～0.1):(3～5)。

3.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述一元醇为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述沃诺拉赞的粗品中含有杂质化合物I的含量≥0.4％。

5.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述先降温至20～30℃使固体析出后，保温20～30min。

6.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述洗涤的溶液为一元醇与水按照体积比为(3～7):(3～7)制备的混合溶液。

7.根据权利要求6所述纯化方法，其特征在于，所述洗涤的溶液添加量为2～4mL/g。

8.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述干燥的温度为45～55℃。