KR20160109736A - 실로도신 제조 중간체의 제조방법 - Google Patents

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KR20160109736A
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오민근
김기남
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박성태
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주식회사 한서켐
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Abstract

본 발명은 실로도신의 신규 중간체 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하자면, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 치료제인 실로도신(silodosin)의 제조 중간체로 유용한 다음 [화학식 1]의 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸] 아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00010

Description

실로도신 제조 중간체의 제조방법{Process for preparing intermediate of silodosin}
본 발명은 실로도신의 신규 중간체 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하자면, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 치료제인 실로도신(silodosin)의 제조 중간체로 유용한 신규의 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노] 프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트 및 제조방법에 관한 것이다.
실로도신(silodosin)은 하기 [화학식 A]의 2,3-디히드로-1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르복사미드로 표시되며, 전립선, 방광, 요도에 분포하는 알파-1A 아드레노셉터(alpha-adrenoceptor)를 선택적으로 차단하여 평활근을 이완시키고 전립선 비대에 따른 증상을 완화시키는 효과가 있어서 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 치료제로 사용되고 있다.
[화학식 A]
Figure pat00001
종래에 알려진 실로도신의 제조방법을 살펴보면, 먼저 일본특허 제5049013호에는 하기 [반응식 A]와 같이, 광학활성 아민인 5-[(2R)-2-아미노프로필]-1-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴과, 페녹시에탄 화합물인 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에탄올-1-메탄설포네이트를 반응시켜서 실로도신을 제조하는 방법에 소개되어 있다.
[반응식 A]
Figure pat00002
그런데 상기 [반응식 A]에서는 첫 번째 스텝에서 부반응이 발생하여 하기[화학식 B]으로 표시되는 디알킬체가 생성된다. 그래서 반응 부산물인 상기 디알킬체 화합물의 효율적인 제거를 위하여, 첫번째 스텝에서 얻어진 2,3-디히드로-1-[3-(벤조일옥시)프로필]-5-(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸] 아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴을 적당한 용매 하에 옥살산염화하여 결정화하고, 이를 씨앗종자(Seed)로 사용하여 24시간 동안 방치한 다음, 탈보호 및 산화 가수분해하여 실로도신을 제조한다.
[화학식 B]
Figure pat00003
또한 공개 국제특허 WO2012-131710호에도 실로도신의 제조에 관한 일련의 과정이 포괄적으로 설명되어 있으며, 특히 [실시예 9] 에는 옥살산염화를 통한 정제과정이 기술되어 있다.
상기 [실시예 9]에서도 상기 [반응식 A]의 첫번째 단계와 같이 5-[(2R)-2-아미노프로필]-1-[3-(벤조일옥시)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴과 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에탄올-1-메탄설포네이트를 반응시키게 되는데, 이때 반응 부산물로 생성되는 상기 [화학식 B]의 디알킬체를 제거하기 위하여 하기 [반응식 B]와 같이 탈보호 반응을 진행한 다음, 옥살산염으로 단리하여 정제한다.
[반응식 B]
Figure pat00004
일본특허 제5049013호 국제특허 WO2012-131710호
본 발명자들이 상기 인용문헌들을 바탕으로 하여 실로도신의 제조방법을 연구한 바에 따르면, 상기 일본특허 제5049013호에서는 옥살산염(oxalate)으로 결정화하여 단리를 진행하는 과정에서 씨앗종자(Seed)를 사용하여야 하고, 결정화 및 숙성에 장시간이 소요되는 단점이 있다. 이때 결정의 생성이 너무 느려서 접종이 필요한 이유는 용매로 사용되는 이소프로필알콜에 대한 2,3-디히드로-1-[3-(벤조일옥시)프로필]-5-(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노] 프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 옥살산염의 결정성이 너무 낮기 때문인 것으로 추측된다.
또한 상기 국제특허 WO2012-131710호의 상기 [실시예 9]에 따라 옥살산염으로 결정화하여 단리를 진행하는 방법은, 상기 일본특허 제5049013호 방법에 비하여 결정화 및 숙성시간은 단축 되지만, 옥살산염의 수율이 58~61%에 불과한 문제가 있다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 실로도신(Silodosin)의 제조 과정에서 반응 부산물로 생성되는 디알킬체를 효율적으로 제거함으로써 결과적으로 최종 생성물인 실로도신의 수율과 순도를 크게 향상시킬 수 있는 새로운 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 실로도신의 신규 중간체는, 다음 [화학식 1]의 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트 {2,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl] amino]propyl]-1H-indole-7-carbonitrile maleate} 인 것을 특징으로 한다.
Figure pat00005
본 발명에 따른 실로도신의 신규 중간체는 반응 부산물인 디알킬체 화합물을 효과적으로 제거함으로써, 종래의 실로도신 중간체에 비해 중간체 자체의 수율은 물론 최종 목적인 실로도신의 수율을 10% 이상 향상시킬 수 있고, 나아가 반응 부산물인 디알킬체의 생성이 현저히 감소되어 99.9% 이상의 고순도 실로도신을 제조할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 실로도신 신규 중간체의 고성능 액체크로마토그래피이다.
도 2는 비교예에 따라 제조된 종래 실로도신 중간체의 고성능 액체크로마토그래피이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 실로도신 신규 중간체의 수소 핵자기공명 스펙트럼이다.
도 4은 본 발명에 따라 제조된 실로도신 신규 중간체의 탄소 핵자기공명 스펙트럼이다.
도 5, 6은 본 발명에 따라 제조된 실로도신 신규 중간체의 질량분석 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명에 따라 제조된 실로도신 신규 중간체의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
본 발명에 따른 실로도신 신규 중간체인 상기[화학식 1]의 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트의 제조방법은 설명하면 다음과 같다.
먼저 배경기술에서 소개한 상기 [반응식 A]의 첫 번째 스텝과 같이, 광학활성 아민인 5-[(2R)-2-아미노프로필]-1-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴과, 페녹시에탄 화합물인 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에탄올-1-메탄설포네이트를 반응하여 2,3-디히드로-1-[3-(벤조일옥시)프로필]-5-(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴을 제조한다.
이어서 다음 [반응식 1]과 같이, 상기 2,3-디히드로-1-[3-(벤조일옥시)프로필]-5-(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필] -1H-인돌-7-카르보니트릴을 수산화나트륨 수용액과 메탄올 용매하에서 반응시켜서 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴을 얻는다.
[반응식 1]
Figure pat00006
상기[반응식 1]의 첫 번째 스텝에서는 반응 부산물로서 하기 [화학식 2]의 디알킬체 화합물이 함께 생성된다.
Figure pat00007
이어서 상기 [화학식 2]의 디알킬체를 함유한 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴의 농축잔사를 10 v/w 내지 25 v/w의 유기용매에 희석하고 0.9 내지 1.1 당량의 말레산을 투입한 다음, 5℃ 내지 30℃에서 결정화한다.
이때, 상기 유기용매의 사용량이 10 v/w 미만이면, 결정화 단계에서 교반이 용이하지 않아 균질한 결정화가 일어나지 않으며, 반대로, 25 v/w를 초과하면 수율이 감소하는 문제가 발생한다. 상기 유기용매로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 톨루엔 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이중에서 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 톨루엔의 혼합용매를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
그리고, 이러한 결정화에 사용되는 산(acid)으로는 말레산 대신에 탈타르산이나 푸마르산을 사용할 수도 있으나, 말레산을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 상기 결정화 온도가 5℃ 미만이면 상기 디알킬체의 제거 효율이 감소하고, 반대로, 30℃ 이상에서는 수율이 감소하고, 결정생성 시간이 느린 문제가 발생한다.
마지막으로, 결정이 석출된 반응액을 5℃ 내지 30 ℃에서 숙성하여 여과, 에틸아세테이트 세척하면, 본 발명의 신규 중간체인 상기 [화학식 1]의 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트가 수득된다.
한편, 본 발명의 신규 중간체를 이용하여 실로도신을 제조하는 방법을 설명하면 다음과 같다. 먼저 본 발명의 신규 중간체를 탄산칼륨수용액과 에틸아세테이트 혼합액에서 유리 염기화하고, 유기층을 감압 농축한다. 농축 잔사를 수산화나트륨수용액과 디메틸설폭시드 용매 하에서 과산화수소수로 산화 가수분해(oxidative hydrolysis)한 후, 아황산나트륨 수용액으로 처리하여 반응을 종결한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다.
묽은 염산 수용액으로 유기층을 추출하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 톨루엔을 넣어 감압 농축한다. 농축 잔사에 톨루엔을 넣어 가온, 용해 한 후, 냉각하여 결정화한다. 석출된 결정을 여과, 톨루엔으로 세척하고, 건조하면 실로도신이 수득된다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다.
500 ml의 반응용기에 150 g의 정제수와 135 g의 에틸아세테이트를 넣고 탄산칼륨 40.4 g을 용해하였다. 여기에 5-[(2R)-2-아미노프로필]-1-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 15 g을 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 탈수 및 농축한 다음, 농축잔사에 톨루엔 50 g, 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에탄올-1-메탄설포네이트 12 g, 탄산나트륨 3.3 g을 넣고, 환류 교반하였다.
반응이 완료된 후에 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트를 넣고 층분리한 다음, 무수황산나트륨으로 탈수 및 감압 농축하여 짙은 갈색 오일 형태의 2,3-디하이드로-1- [3-(벤조일옥시)프로필]-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴을 수득하였다(순도: 79.9 %, 디알킬체 함유량: 12.0 %).
상기 [실시예 1]에서 수득한 농축 잔사를 500 ml의 반응용기에서 메탄올 47 g으로 희석한 다음, 수산화나트륨 수용액(1.6 g 수산화나트륨 / 15 g 정제수)을 넣었다. 상온에서 2시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트를 넣은 다음, 층분리 하여 무수황산나트륨으로 탈수 및 감압 농축하였다.
농축 잔사를 에틸아세테이트 330 g으로 희석하고, 말레산 3.4 g을 넣은 다음, 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 한 후 50℃에서 감압 건조하여 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트를 얻었다(수율: 71.2 %, 순도: 99.29 %, 디알킬체 함유량: 0.18 %).
2L 반응 용기에 정제수 60 g, 탄산칼륨 21 g을 넣어 용해하고, 에틸아세테이트 55.5 g을 넣어 교반한 다음, 상기 [실시예 2]에서 수득한 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트를 넣고 2시간 교반하였다.
반응물을 층분리하여 에틸아세테이트층을 감압 농축하고, 130 g 디메틸설폭시드로 희석한 다음, 15.0 % 수산화나트륨 수용액 10.1 g을 넣었다. 0~5℃로 냉각하여 11.9 g 과산화수소수를 적가 하고, 25℃로 승온한 다음, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 3.0 % 아황산나트륨 수용액 260 g을 적가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 다시 1N 염산 수용액으로 추출하였다.
포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 110 g 톨루엔을 넣어 감압 농축하였다. 농축 잔사에 120 g의 톨루엔을 넣고, 환류하여 용해한 후, 25℃까지 냉각하여 결정화 하였다. 석출된 결정을 2시간 동안 교반하고, 여과하고 톨루엔으로 세척한 후, 50℃에서 감압 건조하여 실로도신을 얻었다(수율: 80.8 %, 순도: 99.92 %).
[비교예]
500 ml의 반응용기에 150 g 정제수와 135 g의 에틸아세테이트를 넣고 탄산칼륨 39 g을 용해하였다. 여기에 5-[(2R)-2-아미노프로필]-1-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 15 g을 넣고, 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 정제수 150 g으로 세척한 후 농축한 다음, 농축 잔사에 이소프로필알콜 178 g, 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에탄올-1-메탄설포네이트 11 g, 탄산나트륨 3.4 g을 넣고, 80℃에서 50 시간 교반하였다.
반응이 완료된 후에 17.5 % 수산화칼륨 수용액( 2.4 g 수산화칼륨 / 11.3 g 정제수)을 넣고 12시간 교반하고 감압 농축한 다음, 75 ml 탄산수소나트륨 수용액(5%)에 희석한 반응액을 에틸아세테이트 135 g으로 2회 추출하였다. 유기층을 75 g의 정제수로 세척하고 감압 농축하였다. 농축 잔사를 이소프로필알콜 71 g로 희석한 후, 2.6 g 옥살산을 넣고, 6시간 동안 교반하였다.
석출된 고체를 여과하고 이소프로필알콜 12 g으로 세척 후 50℃에서 감압건조하여 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 옥살산염을 얻었다(수율: 60.2 %, 순도: 98.99 %, 디알킬체 함유량: 0.33 %).
참고로 상기 비교예는 앞서 종래 기술로 소개한 공개 국제특허 WO2012-131710호의 [실시예 9]에 기재된 방법으로 실시한 것이다.
[고성능 액체크로마토그피 및 핵자기공명 스펙트럼 분석]
가. 고성능 액체크로마토그래피 분석
상기 [실시예 2]에서 수득한 본 발명의 말레산염(maleate) 화합물과, 상기 비교예에서 수득한 종래의 옥살산염(oxalate) 화합물에 대하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 데이터를 비교 분석한 결과, 본 발명에 따른 신규 실로도신 중간체는 종래의 실로도신 중간체에 비해 디알킬체 잔류량이 0.33%에서 0.18%로 감소하였고, 순도는 98.99%에서 99.29%로 향상된 것으로 나타났다. 이때, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Agilent
2) 컬럼 : C18, 4.6 X 250 mm
3) 이동상 : 메탄올 : 인산염완충액(pH 7.6) = 17 : 3
4) 검출파장 : 225 nm
나. 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석
상기 [실시예 2]에서 수득한 본 발명의 신규 중간체에 대해 수소 핵자기공명(NMR) 데이터를 분석한 결과, [도 3]에서 보는 바와 같이, d 9.42(s, 1H), 9.12(s, 1H), 6.97(m, 6H), 6.19(s, 2H), 4.38(m, 4H), 3.74(t, 2H), 3.61(t, 3H), 3.54(t, 4H), 3.07(dd, 1H), 2.90(t, 2H), 2.70(dd, 1H), 1.87(pentet, 2H), 1.37(d, 3H)에서 각각 피크를 보였다. 이때, 수소 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Bruker Model DRX NMR 400
2) 측정 범위: -1.0 ~ 15 ppm
3) 스캔 횟수: 4
다. 탄소 핵자기공명 스펙트럼 분석
상기 [실시예 2]에서 수득한 본 발명의 신규 중간체에 대하여 탄소 핵자기공명(NMR) 데이터를 분석한 결과, [도 4]에서 보는 바와 같이 d 169.67, 152.45, 148.04, 147.38, 135.65, 133.48, 132.01, 129.45, 123.92, 123.73, 122.62, 119.61, 116.24, 115.23, 87.17, 77.27, 67.51, 67.16, 64.98, 60.07, 55.69, 53.19, 45.07, 44.02, 38.58, 30.46, 27.14, 15.53 에서 각각 피크를 보였다. 이때, 탄소 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Bruker Model DRX NMR 400
2) 측정 범위: -1.0 ~ 15 ppm
3) 스캔 횟수: 220
라. 질량분석 스펙트럼 분석
본 발명에 따른 신규 중간체는 염 형태이기 때문에 질량분석을 진행할 때는 포지티브형(positive type)과 네거티브형(negative type)의 두 종류로 진행하여야 한다. 따라서, 첨부[도 5]는 상기 중간체의 유리염기(free form)의 질량을 포지티브형으로 확인한 질량 스펙트럼이고, [도 6]은 상기 중간체내의 산에 해당하는 질량을 네거티브형으로 확인한 질량 스펙트럼이다.
마. 분말 X선 회절 스펙트럼 분석
첨부 [도 7]은 상기 [실시예 2]에서 수득한 본 발명의 신규 중간체에 대힌 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
상기 [도 3] 및 [도 4]의 핵자기공명 스펙트럼, [도 5] 및 [도 6]의 질량분석 스펙트럼으로부터 본 발명에 따라 제조된 신규 중간체 화합물이 순수한 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트임을 확인할 수 있다.
또한, 상기 실시예 및 비교예의 결과로부터 본 발명에 따른 실로도신 신규 중간체는 종래의 중간체에 비해 중간체 자체의 수율은 물론, 최종 목적물질인 실로도신의 수율을 약 10% 정도 향상 시킬 수 있고, 나아가 반응 부산물인 디알킬체의 생성이 현저히 감소되어 99.9% 이상의 고순도 실로도신을 제조할 수 있는 효과가 있다. 그리고 종래의 중간체에 비해 결정화 및 숙성시간을 단축함으로써 결과적으로 전체적인 공정시간을 단축하는 효과도 얻을 수 있다.

Claims (3)

  1. 다음 [화학식 1]의 2.3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2 -[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴말레이트로 표시되는 것을 특징으로 하는 실로도신의 신규 중간체.

    [화학식 1]
    Figure pat00008

  2. (a) 2,3-디히드로-1-[3-(벤조일옥시)프로필]-5-(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴을 수산화나트륨 수용액과 메탄올 용매 하에서 반응시켜서 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴을 제조하는 단계;
    (b) 다음[화학식 2]의 디알킬체를 반응 부산물로 포함하고 있는 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴의 농축잔사를 10 v/w 내지 25 v/w 유기용매에 희석하고, 0.9 내지 1.1 당량의 말레산을 투입하여 5℃ 내지 30℃에서 결정화하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계에서 석출된 결정을 여과 및 에틸아세테이트로 세척 및 감압 건조하여 2,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2- (2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르보니트릴 말레이트를 얻는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로도신 신규 중간체의 제조방법.

    [화학식 2]
    Figure pat00009

  3. 제2항에 있어서, 상기 (b)단계의 유기 용매로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 톨루엔 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 실로도신 신규 중간체의 제조방법.
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