CN112724033A - 一种避蚊胺的合成方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学制备技术领域，具体涉及一种避蚊胺的合成方法及其应用。该方法以光气为原料，使得制备间甲基苯甲酰氯过程的溶剂及生成的间甲基苯甲酰氯无需减压蒸馏除去，可直接应用于第二步的间甲基苯甲酰氯与二乙胺的反应过程，从而有效减少了溶剂消耗，同时避免了减压蒸馏溶剂所带来的能耗问题、最终产物的收率降低问题、高温蒸馏间甲基苯甲酰氯所带来的釜残以及清洗蒸馏设备所带来的废水问题，还避免了高温蒸馏对于产品收率的影响。本发明为避蚊胺的制备提供一种更加适用于工业生产的方案。

Description

一种避蚊胺的合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及化学制备技术领域，具体涉及一种避蚊胺的合成方法及其应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
蚊子等叮咬害虫一直给人类带来严重的困扰甚至灾害，它们不但吸吮人血，扰人安宁，而且传染疾病。为消除叮咬害虫给人类带来的困扰，人们发现和合成了多种昆虫驱避剂，在目前己知的各种昆虫驱避剂中避蚊胺(DEET)是生理活性最广谱、综合驱避效果最显著的一种，它不仅对蚊子显示出高效驱避活性，而且对其它害虫，如蟑螂、跳蚤、蠓虫、沙蚤、沙螨等也有驱避作用。另外，它也是安全的驱虫剂，对大白鼠急性口服的LD50达到2000mg/kg。
目前，避蚊胺的合成工艺大致可分为两步，第一步先由间甲基苯甲酸制备成间甲基苯甲酰氯；第二步再由该间甲基苯甲酰氯与二乙胺反应，经过酸碱处理最终获得产品。发明人发现，现有的制备避蚊胺的工艺存在如下问题：
(1)在制备间甲基苯甲酰氯和制备避蚊胺的两个过程中，均需添加大量的溶剂，且在制备间甲基苯甲酰氯的反应完毕后，往往需要先减压蒸馏溶剂，之后再进一步蒸馏间甲基苯甲酰氯，再将蒸出的间甲基苯甲酰氯再次添加溶剂后继续与二乙胺反应，导致消耗大量溶剂；
(2)间甲基苯甲酰氯的沸点较高(86℃，5mmHg)，对真空度要求非常高，实际生产中，在蒸馏溶剂时体系温度往往会达到140～150℃，这就给生产上带来较大的能耗，另外，如此高温操作，也会对物料质量产生影响，导致一部分间甲基苯甲酰氯或者品质不合格，或者在釜中无法蒸出，直接结果就是间甲基苯甲酰氯的收率下降，以至影响到最终的收率；
(3)高温蒸馏间甲基苯甲酰氯还会带来釜残以及清洗蒸馏设备所带来的废水问题；
(4)间甲基苯甲酰氯和二乙胺反应制备DEET的过程中，现有技术的主流做法是二乙胺过量50％～100％，这样会造成二乙胺不必要的浪费；
(5)间甲基苯甲酰氯和二乙胺反应完毕后，通常的操作手法是先滴加过量的酸中和掉过量的二乙胺，并使避蚊胺(DEET)变成盐酸盐，然后再加入过量的碱中和上述过量的酸及二乙胺盐酸盐，并使避蚊胺盐酸盐变回避蚊胺，这样就会造成大量的酸和碱的浪费，另外还会带来大量的废水；
(6)调完酸后，目前行业内的主流做法是直接分层，然后分别对水层和有机层加碱液调pH值，然后再向分出的水层中加溶剂提取产品，而后再合并有机层，减压蒸馏溶剂。这样分开滴加碱液会导致工序繁琐，尤其在调节分出的水层pH值时需要不停的测量，pH调整不到位，就会带来整体收率的降低。
因此，针对上述存在的问题，有必要发展出一项新的避蚊胺的合成工艺。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供一种避蚊胺的制备方法及其应用，该方法能有效降低溶剂损耗、减少能耗、避免过量二乙胺及过量酸碱以及所引发的大量废水问题，同时能够有效提升避蚊胺的产品收率和纯度，为避蚊胺的制备提供一种更加适用于工业生产的方案。
为了实现该目的，本发明第一方面提供一种避蚊胺的合成方法，具体包括：将间甲基苯甲酸、催化剂和溶剂以一定比例依次加入到反应釜中，搅拌均匀，通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸几乎反应完时停止通光气，之后向反应瓶中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢；
将二乙胺滴加到上述反应釜中，滴加完毕后滴加碱液，滴加完毕后搅拌、静置、分层，用水洗上层清液，之后减压蒸馏有机层，待无溶剂蒸出时，即得产品避蚊胺。
本发明第二方面提供一种避蚊胺的合成方法在工业制备昆虫驱避剂中的应用。
本发明的一个或多个具体实施方式至少具有以下有益效果：
(1)制备间甲基苯甲酰氯过程的溶剂无需减压蒸馏除去，可直接应用于第二步的间甲基苯甲酰氯与二乙胺的反应过程，有效减少了溶剂消耗，同时避免了减压蒸馏溶剂所带来的能耗问题、最终产物的收率降低问题、高温蒸馏间甲基苯甲酰氯所带来的釜残以及清洗蒸馏设备所带来的废水问题，还避免了高温蒸馏对于产品收率的影响。
(2)本发明适当降低二乙胺的添加量，设定二乙胺与间甲基苯甲酸的摩尔比为0.9～1.1:1，这样能减少二乙胺的浪费，且后处理过程中无需采用大量酸碱来处理未反应的二乙胺；
(3)本发明解决了间甲基苯甲酰氯与二乙胺生成DEET步骤中后处理操作繁琐的问题，且提高了DEET的整体收率。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1中制备间甲基苯甲酰氯过程的反应方程式；
图2为实施例1中制备避蚊胺过程的反应方程式；
图3为实施例1中制备的避蚊胺的气相色谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在溶剂损耗高、能耗高、采用了过量二乙胺及过量酸碱、产生大量废水以及后处理操作繁琐、产品收率低的问题，为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种避蚊胺的合成方法，具体包括：将间甲基苯甲酸、催化剂和溶剂以一定比例依次加入到反应釜中，搅拌均匀，通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸几乎反应完时停止通光气，之后向反应瓶中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢；
将二乙胺滴加到上述反应釜中，滴加完毕后滴加碱液，滴加完毕后搅拌、静置、分层，用水洗上层清液，之后减压蒸馏有机层，待无溶剂蒸出时，即得产品避蚊胺。
其中，现有技术中，在制备间甲基苯甲酰氯的过程中，通常有两种方法，一是采用氯化亚砜与间甲基苯甲酸反应，二氯亚砜本身可以作为一种溶剂，在反应完毕后，将多余的氯化亚砜蒸出，之后再减压蒸馏间甲基苯甲酰氯；二是采用光气法，用光气和间甲基苯甲酸反应，而光气本身不能作为溶剂，因此在反应中还需添加溶剂。
这两种方法的共通之处在于都涉及到蒸馏溶剂及间甲基苯甲酰氯。因此现有技术中的常规做法是先将第一步制备间甲基苯甲酰氯过程的溶剂及生成的酰氯减压蒸馏去除，然后重新添加溶剂后令酰氯继续与二乙胺反应，这种操作方式则导致产生如下的问题：(1)消耗大量溶剂；(2)间甲基苯甲酰氯的沸点较高(86℃，5mmHg)，对真空度要求较高，实际生产中，在蒸馏溶剂时体系温度往往会达到140～150℃，这就给生产上带来较大的能耗，另外，如此高温操作，也会对物料质量产生影响，导致一部分酰氯或者品质不合格，或者在釜中无法蒸出，直接结果就是酰氯的收率下降，以至影响到最终的收率；(3)高温蒸馏还会带来釜残以及清洗蒸馏设备所带来的废水问题。
本申请制备酰氯过程的溶剂无需减压蒸馏除去，可直接应用于第二步的酰氯与二乙胺的反应过程，有效减少了溶剂消耗，同时避免了减压蒸馏溶剂所带来的能耗问题、最终产物的收率降低问题、高温蒸馏酰氯所带来的釜残以及清洗蒸馏设备所带来的废水问题，还避免了高温蒸馏对于产品收率的影响。
在本发明的一个或多个实施方式中，间甲基苯甲酸、催化剂和溶剂的质量体积比为：100g：0.1～10g：100～2000mL，优选地，质量体积比为100g：1g：300mL。
在本发明的一个或多个实施方式中，在30-40℃下通入光气。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述溶剂为芳烃类或烷烃类物质。
优选地，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、碳酸二甲酯、氯苯、乙酸乙酯或石油醚中的任意一种或几种组合。
进一步优选地，所述溶剂为甲苯。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶及其衍生物、叔铵盐或季铵盐中的一种。
优选地，所述催化剂为DMF。
在本发明的一个或多个实施方式中，当反应体系中间甲基苯甲酸含量低于1.0％时停止通光气。优选地，间甲基苯甲酸含量低于0.5％停止通光。
在本发明的一个或多个实施方式中，二乙胺与间甲基苯甲酸的摩尔比为0.9～1.3:1，优选为1:1；在间甲基苯甲酰氯和二乙胺反应制备DEET的过程中，现有技术的主流做法是二乙胺过量50％～100％，这样会造成二乙胺不必要的浪费，本发明适当降低二乙胺的添加量，设定二乙胺与间甲基苯甲酸的摩尔比为0.9～1.3:1，这样能减少二乙胺的浪费，且后处理过程中无需采用大量酸及碱来处理未反应的二乙胺。
在本发明的一个或多个实施方式中，二乙胺滴加完毕后在40-50℃下保温0.5-1小时再进行滴加碱液。在合成避蚊胺步骤中，可以将制备好的酰氯溶液滴加到二乙胺中，也可以将二乙胺滴加到酰氯溶液中，顺序可以变换。
在本发明的一个或多个实施方式中，碱液滴加完毕后在室温保温0.5-2小时再进行分层，这样可以保证体系中的间甲基苯甲酰氯与二乙胺充分反应，之后用水(或饱和食盐水)洗有机层，能够将体系中溶于水的杂质洗出来。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙、氧化镁、氧化铁、氢氧化镁、氢氧化铁中的一种或多种，采用碱液的目的在于，酰氯与二乙胺反应过程中会产生氯化氢，该物质会与DEET及二乙胺形成对应的盐酸盐，造成二乙胺的大量损失，也正是现有技术中二乙胺通常过量50％-100％的原因，本申请通过向体系中加入碱(液)，就会将生成的避蚊胺盐酸盐及二乙胺盐酸盐及时转变为避蚊胺和二乙胺，释放出二乙胺分子，继续与酰氯反应，大大节约了二乙胺的量。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述碱液的质量浓度不做特殊限定，也可以直接将碱加入到体系中，优选为20％的氢氧化钠水溶液。
在本发明的一个或多个实施方式中，有机层用纯水(或饱和食盐水)提取。
本发明第二方面提供一种避蚊胺的合成方法在工业制备昆虫驱避剂中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
将甲苯150mL、间甲基苯甲酸50克(0.37mol)、DMF0.5克加入到250mL反应瓶中，在40℃下通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸含量低于0.5％时停止通光气，降至室温后向反应瓶中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢等。
然后将称量好的二乙胺27.4(0.37mol)滴加到反应瓶中，滴加完毕后升温至40℃保温半小时，之后滴加74克20％的氢氧化钠溶液，滴加完毕后搅拌半小时，在室温下保温1h后进行分层，取上层清液，有机层用10mL纯化水提取两次，之后减压蒸馏溶剂，待无溶剂蒸出时，可得66.9克避蚊胺，收率94.5％，纯度99.4％。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝168.9,138.2,137.7,130.0,128.4,127.0,124.2,44.0,44.0,20.9,12.8,12.8。
图3为本实施例最终制备的产品的气相色谱图，DEET分析条件如下：
柱温：140℃保持0.1分钟，10℃/min升到250℃保持20分钟；
汽化温度：280℃；
检测器温度：280℃；
分流：50mL/min；
N2柱前压：0.06Mpa；
毛细管柱：HP-5,30m*0.32mm*0.25μm，
进样量0.4μL。
实施例2
将甲苯500L、间甲基苯甲酸70千克、DMF1.1千克加入到1000L反应釜中，在40℃下通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸含量低于0.5％时停止通光气，降温到40℃后向反应釜中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢等。
然后将称量好的38.4千克二乙胺滴加到反应釜中，滴加完毕后在40℃保温半小时，之后向反应釜中滴加69.3千克30％的氢氧化钠碱液，滴加完毕后搅拌半小时，在室温下保温1h后进行分层，取上层清液，有机层用50L饱和盐水洗两次，之后减压蒸馏溶剂，待无溶剂蒸出时，即得93.4千克避蚊胺，收率93.9％。
实施例3
将间甲基苯甲酸60克、甲苯100mL、吡啶1.2克加入到250mL反应瓶中，在50℃下通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸含量低于0.5％时停止通光气，降至室温后向反应瓶中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢等。
然后将该酰氯溶液滴加到二乙胺(27.4克)中，滴加完毕后在40℃保温半小时，之后向体系中加入74克20％的氢氧化钠水溶液，滴加完毕后搅拌半小时，在室温下保温1h后进行分层，取上层清液，有机层用10mL纯化水提取两次，分水之后减压蒸馏溶剂，待无溶剂蒸出时，即得66.4克避蚊胺，收率93.8％.
实施例4
量取回收甲苯150mL、间甲基苯甲酸50克、DMF0.5克加入到250mL反应瓶中，在30℃下通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸含量低于0.5％时停止通光气，降至室温后向反应瓶中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢等。
然后将称量好的二乙胺27.4克滴加到反应瓶中，滴加完毕后升温至50℃保温半小时，之后滴加74克20％的氢氧化钠溶液，滴加完毕后搅拌半小时，在室温下保温1h后进行分层，取上层清液，有机层用10mL饱和食盐水提杂两次，分水之后减压蒸馏甲苯层，待无溶剂蒸出时，即得66.7克避蚊胺，收率94.2％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种避蚊胺的合成方法，其特征在于：将间甲基苯甲酸、催化剂和溶剂以一定比例依次加入到反应釜中，搅拌均匀，通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸几乎反应完时停止通光气，之后向反应瓶中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢；
将二乙胺滴加到上述反应釜中，滴加完毕后滴加碱液，滴加完毕后搅拌、静置、分层，用水洗上层清液，之后减压蒸馏有机层，待无溶剂蒸出时，即得产品避蚊胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：间甲基苯甲酸、催化剂和溶剂的质量体积比为：100g：0.1～10g：100～2000mL；优选地，质量体积比为100g：1g：300mL；
优选地，在30-40℃下通入光气。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为芳烃类、烷烃类物质；
优选地，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、碳酸二甲酯、氯苯、乙酸乙酯或石油醚中的任意一种或几种组合；
进一步优选地，所述溶剂为甲苯。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶及其衍生物、叔铵盐或季铵盐中的一种；
优选地，所述催化剂为DMF。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：当反应体系中间甲基苯甲酸含量低于1.0％时停止通光气，优选地，间甲基苯甲酸含量低于0.5％停止通光气。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：二乙胺与间甲基苯甲酸的摩尔比为0.9～1.3:1，优选为1:1；
优选地，二乙胺滴加完毕后在40-50℃保温0.5-1小时再滴加碱液。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：碱液滴加完毕后在室温下保温0.5-2小时再进行分层。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙、氧化镁、氧化铁、氢氧化镁、氢氧化铁中的一种或多种；优选为20％的氢氧化钠水溶液。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：有机层用纯水或饱和食盐水提取。
10.权利要求1所述的避蚊胺的合成方法在工业制备昆虫驱避剂中的应用。
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