JPS5857334A - ヒドロキシフエニル酢酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒドロキシマンデル酸からヒドロキシフェニル
酢酸を製造する方法、特に４−ヒドロキシインデル酸か
ら４−ヒドロキシフェニル酢酸を製造する方法に関する
。

４−ヒドロキシフェニル酢酸は医薬品、農薬の中間体と
して有用な化合物でＴｏに、その製ｊｌ決について最近
いくつか報告がなされている。例えば■特開１８５４−
１４８７４６号公報には水媒体中、多量の１！酸の存在
下で４−とドロキシマンデル酸を接触水素還元して４−
ヒドロキシフェニル酢酸を製造する方法、■特開ｖＢＳ
６−７５４５５号公報には水媒体中、鉱酸を存在させず
に室温から２００℃の温度下に、４−ヒドロキシマンデ
ル酸又はその塩を接触水素還元して４−ヒドロキシフェ
ニル酢酸を製造する方法がそれぞれ記載されている。

しかしながら、本発明者等がこれらの方法を検討し九と
ころ、いずれの方法も４−ヒドロキシフェニル酢酸の収
率は最高で８・５％程度であること、■の方法では大量
の塩酸が共存するため反応装置の腐蝕が問題となったＤ
、＊に副生する中和塩による品質劣化の恐れがあること
等、工業的規模での実施ＫＴｏたっては収半面、品質面
で必ずしも満足出来ないことが判明し九。

しかるに本発明者岬はかかる問題を解決すべく、　　鋭
意研究を重ねた結果、水媒体中、１）Ｈ５〜５０条件下
でヒドロキシランデル酸を接触水素還元する場合、９０
％以上の高収率でヒドロキシマンデルと。

ル酢酸が得られるという新閣な事実を見出し本発明を完
成した。

本発明の方法は単（ヒドロキシフェニル酢駿カ高収率で
得られるというメリットばかやでなく、原料のしドロキ
シ實ンデルｆｌＮが水媒体中、アルカリの存在下でフェ
ノールとグリオキシル酸とヲ［応させて製造されるので
、該反応生成液から一旦ヒドロキシマンデル酸を単離す
ることなく直接反応生成液のｐＨを５〜５に調整して接
触水素還元を行なえば良くフェノール及びグリオキシル
酸から反応を開始する場合には工程数からも工業的に有
利である。

以下、本発明の方法を具体的に説明する。

まず、水媒体中でアルカリの存在下、フェノールとグリ
オキシル酸を反応させてヒドロキシマンデル酸を製造す
る。該反ｌ１５に当っては反応温度の選択は収率にかな
り影響を及ぼす。即ち０℃〜１００℃の任意の温度で反
応を実施することｄ可能であるが、高温での反応はグリ
オキシル酸の無効分解がおこる恐れがあゐため収率的に
はせいぜい７０％程度であるのに対し、低温、特に０℃
〜１０℃の温度（おいては反応速度が多少低下するもの
の、グリオキシル酸の無効分解が大巾に抑制される丸め
８０９６程度の高収率が得られると共に副生不純物の混
入が少く品質の良好な製品が得られるメリットがある。

反応を実施するに当っては、要はグリオキシル酸、フェ
ノール及びアルカリを混合して反応すれば良く、その仕
込方法に特に制限はなく任意の方式が採用出来るが、通
常は水媒体に７エノールを溶解させ、これにアルカリ水
溶液を添加した後グリオキシル酸の所定量を水溶液又は
アルカリ塩の水溶液として添加する方法が実施される。

この降水と相溶性のある有機溶媒を少量併用しても差支
えない。

グリオキシル酸、フェノール及びアルカリの使用割合（
モル比）ｉｊグリオキシル欽；フェノール：アルカリ＝
　１　：　Ｏ’、’８〜１０：１〜５の範囲、好ましく
は１：１．５〜２．５：１．５〜２．５の範囲から選ぶ
のが望ましい。

アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリクム、
嶽駿ナトリクム、炭駿カリクムなどが挙げられるが中で
も水酸化ナトリウム、水駿化カリクムが好適に使用され
る。

グリオキシル酸は通常は２０〜５０重量％程度の水溶液
として市販されている製品がそのまま使用出来るが、必
ずしもこれに限定されるものではなく上記の水溶液を適
宜希釈あるいは濃縮したもの、固体状のグリオキシル酸
水和物等任意の形のものが用いられる。

又、反ｉを実施するに際しては反応系を窒素あるいはア
ルゴン等の不活性ガス雰囲気に保つことにヒドロキシマ
ンデル酸の結晶の着色を防止出来ルので望ましい。反応
が終了した後、反応波を中性乃至１１＃ｌＮ性トＬ、ベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム等の適当な有機溶媒で
反応終了液から未反応の７二／−ルを抽出除去する。

得られる生成液にはヒドロキシマンデル１１カアルカリ
塩の状態で含有されてお沙、それは直接、あるいは濃縮
又は希釈等の濃度調整を行ない次工程に用いられる。必
要であれば、硼ドロキシマンデル駿を一旦単離しても良
いが、単離の九めの余分な工程操作がｔ要となり不利で
ある。生成液中のヒドロキシマンデル＃は純度も良好で
あに、中和塩の共存も特に支障はなく直接次工程に用い
ても何等還元反応に障害はない。

次に、　水媒体中でヒドロキシマンデル酸を接触水素還
元してヒドロキシマンデル酢酸を製造する。

該反応に当っては系のｐＨを３〜５にｌｌ整することが
必須である。遊離酸として単離し九ヒドロキシマンデル
酸を用いる場合、それを水に溶解するとそのｐｎＦｉ２
程度であるのでアルカリの添加によって上記範囲ＫｐＨ
を調整すれば良いが、通常は前記しえ如き手段で得られ
るヒドロキシマンデル陵反応生成液のｐＨｔｊ通常７付
近であるのでこれに酸を添加してｐＨ５〜５に調整する
必要がある。かかるＰＨ＠滅以外ではいずれもヒドロキ
シフェニル酢酸の収率は低く列置本発明の効果は得られ
ない。即ち、峻の添加によって系内のヒドロキシマンデ
ル＃は一部、中和され、系Ｋｔｊヒドロキシマンテル酸
（１８ｍ酸）とヒドロキシマンデル峻アルカリ塩とが共
存する様ＫＰＨを調整することが必要である。酸を全く
添加せずあるいけ少量の酸しか添加しないで系内にアル
カリーーを存在させた＃）（即ちｐＨ５以上）、逆に多
量の酸を添加して、ｐＨｔ５以下として系内に遊離酸の
みを共存させるといずれの場合も収率が低いのである。

又、一旦、反応開始時に上記の様ＫｐＨを調整しておけ
ば、反応中ＫＦｉ夾質上ｐＨの変化はほとんどないので
特別の操作は必要でない。

次に反応温度Ｆｉ１００”ｃ〜２００”Ｃ好ましくは１
４０℃〜２００℃特に好ましくけ１６０〜１８斃にする
のが有利であり、１００℃以下では反応速度が低く実用
上不利である。１００℃以下の温度でも塩酸等の鉱酸類
をプロモーターとして共存させると収率の向上は認めら
れるが、鉱酸の使用は反応装置の腐蝕や製品の品質低下
等のトラブルをおこすので好ましいことではない。又、
本発明における如き１００℃〜２００℃でのかな炒の高
温［６において鉱酸の添加は逆に原料のヒドロキシマン
デル酸な分解させ、目的物の収率を低下させるので避け
なければならない。更に鉱酸が共存しなくて４２００℃
以上の反応温度では同様に原料の分解がおこるので、実
用上不利である。

反応時の圧力社反応温度によって多少異なるが、通常は
１０１４７ｇｄ　６以上が必要である。好ましくは１５
４／ｊ　６以上の範囲で実施される。又反応時間は２〜
５時間程度必要である。

水媒体の使用量＃′ｉａ料ヒドロキシマンデル酸の濃度
が６〜２０重量％、好ましくけ７〜１５重量％となる様
に規定するのが適当である。反応を阻害しない程度の少
量の有機溶媒の併用は勿論可能である。

接触水素還元に用いる触媒としてはバクジクム／嶽素等
のパラジクム系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触
媒、あるいは白金触媒が挙げられる。上記金属触媒の担
持率は０．５〜５重量％が適当である。又、該触媒は原
料ヒドロキシマンデル酸の重量に対して１〜１５ｇ６程
度使用される。

かくして還元が終了した後は常法に従って触媒成分を除
去しえのち、反１Ｉ５Ｐ液を酸性（ｐＨ２程度）にして
生成したヒドロキシフェニル酢酸アルカリ嶌を遊離酸と
して結晶を析出させる。これをＦ別、乾燥して製品を得
る。あるい＃ｆｓｌＰ性波から酢酸エチル等の有機溶媒
を用いてヒドロキシフェニル酢酸を抽出し、抽出液から
溶媒を留置して製品を得ること４出来る。

必要であれば活性嶽処理、再結晶等の任意の精製が実施
可能である。

本発明によればヒドロキシフェニル酢酸がヒドロキシマ
ンデル＃に対して９０モル％程度の高収率で得られ、水
媒体を使用する従来法に比較して大巾な収率向上が認め
られる。

次に実例を挙げて本発明の方法を更に詳しく説明する。

「％」は特にことわりのない限り重量基準である。

実施例１ 内容積２００ｗ１の電磁誘導回転攪拌式ステンレス製オ
ートクレーブに４−ヒドロキシマンデル酸９Ｆ、　　水
８１　ｆ、　０．５９６／＜ラジクム／炭素０．８ｆを
供給した（系のｐＨ＃ｉ２）。水酸化ナトリクム水溶液
で系のｐＨを４．２に調整後、オートクレーブ内を窒素
置換、更に水素置換した後、昇温し反応温度１７０℃に
おいて水素で全圧を１６１ＧＫコントロールし、以降水
素を補給しながら上記温度、圧力を維持して反応を行っ
た。１５０分後に水素の吸収が停止した。

反応終了後、オートクレーブを冷却し反応生成液から触
媒をＰ別した。

Ｐ２Ｋ　５０　％硫酸水溶液を添加してｐＨを２とした
のち、２０ローの酢酸エチル（て５回抽出操作を行った
。

抽出液から酢酸エチルを蒸発留去させたところ４−ヒド
ロキシフェニル酢酸の白色結晶が得られた。収率は４−
ヒドロキシマンデル酸に対シテ９１モル％であった。

又、水から再結後の結晶の融ａは１４９．５〜１５０．
５℃であった。

実施例２ 攪拌機並びに温度計を備え喪内容積ｔｏｏｏｖのフラス
コに５０％グリオキシル酸水溶液４４．４Ｐ％フェノー
ル４５．２　Ｐ　、水陵化ナトリクム２８，８ｆ及び水
５６０−を仕込み、９℃に系を保って５日間反応を行っ
た。

反応後、５０ｇ６硫酸水溶液でｐＨを６としトルエンを
用いて未反応のフェノールを抽出除失し九。

４−ヒドロキシマンデル駿含有反応生成液が得られ、該
液はｐｉ（７，２であ抄、４−ヒドロキシマンデル酸の
濃度け９９６であっ九。又高速液体クロマトグラフィー
による分析からグリオキシル酸に対する収率＃ｉ７６．
４モル％であった。

次に内容積２００ｄの電磁誘導回転攪拌式ステンレス製
オートクレーブに上記の４−ヒドロキシマンデル駿水溶
液９０Ｆ、０．５％パラジクム／訳素０．８　ｆ　を供
給した。５０ｇ６硫酸水溶液で系のｐｍを４．５に調整
後オートクレーブ内を窒素置換、更に水素置換し喪後、
昇温し、反応温度１７０℃において水素で全圧を１６即
〜Ｇにコントロールし、以降水素を補給しながら上記温
度、圧力を維持して反応を行った。１５０分後に水素の
吸収が停止した。

反応終了後、オートクレーブを冷却し反応生成液から触
媒をｆ別した。

ｖ液に５０％硫酸水溶液を添加してｐＨを２とし喪のち
、２００ｄの酢酸エチルにて３回抽出操作を行った。

抽出液から酢酸エチルを蒸発留去させたところ４−ヒド
ロキシフェニル酢酸の白色結晶が８．４１得られた。収
率は４−ヒドロキシマンデル酸に対して９１モル％であ
った。

又、水から再結後の結晶の融点ｔ１１４９．６〜１５０
．５℃であう九。

実施例５〜４ フェノールとグリオキシル酸とを０℃、及ヒ５℃で反応
させ九以外Ｆｉ実施例２と同一の実験を行った。４−ζ
ドロキシフェニル酢酸の収率はいずれも９０ｇ６であつ
九。

実施例５〜７ 実施例２における４−ヒドロキシマンデル酸の還元時の
系の、Ｈｔ５．１　（実施例５）、４．０（実施例６）
、及び５．０（実施例７）に変更した以外は実施例２と
同一の実験を行った。４−ヒドロキシフェニル酢酸の収
率はそれぞれ、９０モル％、９１モル％、９０モル％テ
アった。

実施例８〜１０ ４−ヒドロキシマンデル酸の還元時の反応温度を１６０
℃（実施例８）、１７５℃（実施例９）、１８０℃（９
Ｅ施例１０）Ｋ変更し九以外は実施例２と同一の実験を
行った。４−ヒト・ロキシフェニル酢駿の収率けそれぞ
れ９０モル％、９１モル％、９０モル％であった。

対照例１ 実施例２で得られた４−ヒドロキシマンデル酸生成液を
ｐＨ２まで酸性化しく系内にｔｉ４−ヒドロキシマンデ
ル酸は遊離酸として存在する）該例と同一条件で接触水
素還元を行った。

４−ヒドロキシフェニル酢酸の収率は８５モル−に過ぎ
なかった。

対照例２ 実施例２で得られた４−ヒドロキシマンデル酸生成液を
そのまま用いた（ｐＨけ７．２．４−ヒドロキシマンデ
ル駿ナトリクムのみが系には存在する）以外は実施例２
と同一の実験を行ったとと６４−ヒドロキシフェニル酢
酸の収率は８６％に過ぎなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水媒体中、ｐＨ５〜５０条件下でヒドロキシマンデ
   ル酸を接触水素還元することを特徴とするヒドロキシフ
   ェニル酢酸の製造方法。 ２　水媒体中、アルカリの存在下でフェノールとグリオ
   キシル酸を反応させて、ヒドロキシマンデル酸を得、次
   いで水媒体中、ｐＨ５〜ｓ　ノ条ｓ下で該ヒドロキシマ
   ンデル酸を接触水素還元することを特徴とするヒドロキ
   シ７エ二ル酢酸の製造方法。 ！１．７エノールとグリオキシル酸との反応を０〜１０
   ℃の温度にて行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
   ２項記載の製造方法。