CN101475562A - 一种兰索拉唑及其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兰索拉唑及其盐的合成方法，特别是涉及一种兰索拉唑钠的合成方法，该方法在反应体系中加入碘化钠作为催化剂，采用丙酮作为反应溶剂，可使反应时间缩短，同时产品收率有了很大提高，可以达到95％，在生成兰索拉唑的步骤中以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，不仅降低成本，而且改善了氧化条件，副反应减少，产品收率和纯度比较高，取得显著发明技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种兰索拉唑或其盐的合成方法，特别是涉及一种兰索拉唑钠的合成方法。属于药物化学技术领域。
背景技术
兰索拉唑钠，其化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2—三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，结构式：
是一种新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。
兰索拉唑钠合成的两个中间体2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基苯并咪唑在国内外研究已经比较成熟，但在两中间体对接时收率一直在80-90％之间，同时兰索拉唑合成的关键是产品的纯度，因为氧化反应很难控制到适合，总有氧化成砜和吡啶的氮氧化物，给终产品的提纯带来了困难。
在中国专利CN101137371A《制备兰索拉唑的方法》中，公开了使用三氟氧化钒(V)、钒(V)三酯及其混合物的钒催化剂和/或醋酸酐作为催化剂，过氧化氢或过氧化氢的尿素加合物为氧化剂促进兰索拉唑合成的方法。该方法中使用钒催化剂价格昂贵，而且效果并不理想，收率较低，过氧化氢的尿素加合物作为氧化剂，氧化步骤中选择性较低，得到的产品纯度较差，含有大量的杂质，纯化比较困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以高收率获得高纯度的兰索拉唑或其盐的方法，特别是兰索拉唑钠的合成方法。本发明技术方案如下：
本发明提供一种兰索拉唑或其盐的合成方法，其包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基苯并咪唑对接生成2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成兰索拉唑；
其特征在于步骤(1)采用碘化钠为催化剂。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于步骤(1)采用丙酮作为反应溶剂。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于步骤(2)采用间氯过氧苯甲酸为氧化剂。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于步骤(2)中反应温度控制在0-10℃、优选0-5℃、更优选0-2℃。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于还包括步骤(3)：将兰索拉唑成盐得到兰索拉唑盐。
作为本发明一具体优选方案，本发明提供一种兰索拉唑或其盐的合成方法，其特征在于包括2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基苯并咪唑以丙酮为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的步骤。
进一步地，所述的合成方法还包括2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑以间氯过氧苯甲酸为氧化剂经氧化生成兰索拉唑的步骤。
本发明上述所述的2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐，其中，所述的卤代可以是氟、氯、溴或碘取代；其中，所述的盐，可以是无机酸盐，也可以是有机酸盐，例如可以是盐酸盐、硫酸盐等。作为优选，本发明优选为2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐。
本发明上述所述的合成方法，其中，2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的用量没有特别限制，根据需要按合适摩尔比进行，例如可以为2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1：1-1.5，优选摩尔比为1：1—1.3。
本发明上述所述的合成方法，其中，催化剂可以按本领域常规的催化剂用量。例如可以为2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和碘化钠的摩尔比为1：0.01-0.1，优选摩尔比为0.02-0.05，更优选摩尔比为1：0.03-0.04。
本发明上述所述的合成方法，其中，优选2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：1-1.5，优选摩尔比为1：1-1.3，更优选摩尔比1：1-1.2。
本发明上述方法，还可以根据需要，进一步包括将兰索拉唑制成盐的步骤，例如钠盐、钾盐等。作为本发明优选方案，上述所述方法，还进一步包括将兰索拉唑制成钠盐的步骤。例如，本发明提供一种兰索拉唑钠的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基苯并咪唑以丙酮为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑以间氯过氧苯甲酸为氧化剂经氧化生成兰索拉唑；
(3)兰索拉唑和氢氧化钠反应得兰索拉唑钠。
其中，作为本发明一优选方案，上述所述兰索拉唑钠的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐溶于丙酮中，加入碘化钠，然后加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和氢氧化钠，加热回流，冷却到室温，析出固体，过滤，用水洗涤，在40-50℃真空干燥，得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，冷却，滴加间氯过氧苯甲酸和乙酸乙酯的混合液，反应，洗涤，有机相用固体干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏，然后用有机溶剂重结晶，活性炭脱色，过滤，在40-50℃真空干燥，得到白色固体兰索拉唑；
(3)将兰索拉唑加入到异丙醇中，加入氢氧化钠的水溶液，室温搅拌至澄清，过滤，滤液冷却到10℃，析出固体，过滤，在40-50℃下真空干燥，得兰索拉唑钠。
其中，上述所述的合成方法，其中所述步骤(2)反应的温度控制在0-10℃、优选0-5℃、更优选0-2℃；反应后产物先用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤。
作为优选，上述所述的合成方法，其中：步骤(1)中2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐：2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑：氢氧化钠∶碘化钠的摩尔比为1：(1-1.5)：(1.5-3)：(0.01-0.1)、优选1：(1-1.3)：(1.5-2)：(0.02-0.05)，更优选1：1.2：2：0.033；
步骤(2)中2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑：间氯过氧苯甲酸的摩尔比为为1：1-1.5、优选1：1-1.3、更优选1：1.15；
步骤(3)中兰索拉唑：氢氧化钠的摩尔比为1：1-1.2，优选为1：1.05。
其中，上述所述的合成方法中，其中步骤(2)中所述固体干燥剂，没有特别限制，例如可以为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。
其中，上述所述的合成方法中，其中步骤(2)中重结晶的有机溶剂，没有特别限制，例如可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷，优选为乙醇。
本发明所述的兰索拉唑钠合成方法中，在2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基苯并咪唑两中间体对接得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的反应体系中，以碘化钠作为催化剂，丙酮作为反应溶剂，可使反应时间缩短，特别是产品收率有了很大提高，可以达到95％，且副反应减少，产品纯度也比较好，为下步反应打下很好的基础。在2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成兰索拉唑的步骤中，发现以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，不仅降低成本，而且可以改善氧化条件，减少副反应发生，取得令人意外的发明效果，控制反应体系在合适温度下，可以高收率得到高纯度的兰索拉唑钠，取得显著发明技术效果。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
本发明中所用作为对照品的兰索拉唑上市原料购自汕头经济特区
滨制药厂，批号为20071001。
实施例1 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的合成
将276g(1mol)的2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶于5L丙酮中，同时加入5g(0.033mol)碘化钠，然后加入180g(1.2mol)2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和80g(2mol)氢氧化钠，此反应混合物被加热回流1.5小时，冷却到室温，析出固体，过滤，用水洗涤，在40℃真空干燥，得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑335g，收率：95％，mp：150-152℃。
元素分析C：54.3％，H：4％，O：4.6％，F：16.2％，N：11.9％，S：9.0％(理论值C：54.4％，H：4％，O：4.5％，F：16.1％，N：11.9％，S：9.1％)
实施例2 兰索拉唑的合成
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑212g(0.6mol)溶于4000ml乙酸乙酯中，用冰盐浴冷却，使体系内部温度控制在0℃，滴加间氯过氧苯甲酸120g(0.7mol)和乙酸乙酯1500ml的混合液，控制滴加速度保证反应温度在0-2℃之间，滴加完继续在2℃反应2小时，然后用1500ml饱和碳酸钠溶液洗涤，再用2000ml水分别洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸馏乙酸乙酯，然后用乙醇2500ml重结晶，活性炭脱色，过滤，在40-50℃真空干燥，得到白色固体兰索拉唑177g，收率80％，纯度(HPLC)99.9％，mp：170-171℃。
元素分析C：52.2％，H：3.8％，O：8.6％，F：15.5％，N：11.4％，S：8.5％(理论值C：52％，H：3.8％，O：8.7％，F：15.4％，N：11.4％，S：8.7％)
实施例3 兰索拉唑钠的合成
将兰索拉唑128g加入到500ml异丙醇中，加入10％的氢氧化钠水溶液140ml，室温搅拌30分钟，变为澄清液，过滤，除去不溶物，将反应体系冷却到10℃，析出固体，过滤，在40℃下真空干燥，得到兰索拉唑钠126g，收率93％，纯度99.9％。
元素分析C：49.1％，H：3.3％，O：8.2％，F：14.5％，N：10.8％，S：8.3％，Na：5.8％(理论值C：49％，H：3.4％，O：8.2％，F：14.6％，N：10.7％，S：8.2％，Na：5.9％)
实施例4 鉴别
(1)取实施例2制备的兰索拉唑原料适量，加甲醇制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定，在284nm的波长处有最大吸收。结果符合兰索拉唑紫外吸收光盘特征。
(2)本品显有机氟化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。结果符合兰索拉唑特征。
实施例5 检查
(1)有关物质检测 照高效液相色谱法，避光操作。
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺-磷酸(700：300：5：1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值为7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于1500。
检测法 精密称取实施例2制备的样品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取对照品的兰索拉唑原料50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；分别取上述供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。结果表明供试品与对照品主峰相对保留时间一致。而且本发明制得的产品，测得的纯度99.903％，优于对照品的兰索拉唑原料(纯度99.642％)。
(2)氟检查 取实施例2样品约13mg，精密称定，照氟检查法(中国药典2000年版二部附录VIII E)测定，含氟量为14.7％。
结果：实施例2样品鉴别和检查均和兰索拉唑原料一致，符合标准要求，实验结果说明本发明方法制备得到兰索拉唑，而且本发明方法制得产品的有关物质检查结果好于上市兰索拉唑原料。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种兰索拉唑或其盐的合成方法，其包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基苯并咪唑对接生成2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成兰索拉唑；
其特征在于步骤(1)采用碘化钠为催化剂。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)采用丙酮作为反应溶剂。
3、根据权利要求1—2任一所述的合成方法，其特征在于步骤(2)采用间氯过氧苯甲酸为氧化剂。
4、根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中反应温度控制在0-10℃、优选0-5℃、更优选0-2℃。
5、根据权利要求1—4任一所述的合成方法，其特征在于还包括步骤(3)：将兰索拉唑成盐得到兰索拉唑盐。
6、一种兰索拉唑钠的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐和2-巯基苯并咪唑以丙酮为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑以间氯过氧苯甲酸为氧化剂经氧化生成兰索拉唑；
(3)兰索拉唑和氢氧化钠反应得兰索拉唑钠。
7、根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐溶于丙酮中，加入碘化钠，然后加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和氢氧化钠，加热回流，冷却到室温，析出固体，过滤，用水洗涤，在40-50℃真空干燥，得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，冷却，滴加间氯过氧苯甲酸和乙酸乙酯的混合液，反应，洗涤，有机相用固体干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏，然后用有机溶剂重结晶，活性炭脱色，过滤，在40-50℃真空干燥，得到白色固体兰索拉唑；
(3)将兰索拉唑加入到异丙醇中，加入氢氧化钠的水溶液，室温搅拌至澄清，过滤，滤液冷却到10℃，析出固体，过滤，在40-50℃下真空干燥，得兰索拉唑钠。
8、根据权利要求6—7任一所述的合成方法，其特征在于步骤(2)反应的温度控制在0-10℃、优选0-5℃、更优选0-2℃；反应后产物先用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤。
9、根据权利要求6—7任一所述的合成方法，其特征在于步骤(2)固体干燥剂可以为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠；重结晶用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷，优选为乙醇。
10、根据权利要求6-9任一所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶或其盐：2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑：氢氧化钠：碘化钠的摩尔比为1：(1-1.5)：(1.5-3)：(0.01-0.1)、优选1：(1-1.3)：(1.5-2)：(0.02-0.05)，更优选1：1.2：2：0.033；
步骤(2)中2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑：间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：1-1.5、优选1：1-1.3、更优选1：1.15；
步骤(3)中兰索拉唑：氢氧化钠的摩尔比为1：1-1.2，优选为1：1.05。
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