CN104083330A

CN104083330A - 兰索拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104083330A
Application number: CN201410060095.6A
Authority: CN
Inventors: 傅苗青; 李凤生; 陈宇东; 厉达中
Original assignee: Hangzhou Chang Dian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Chang Dian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-02-21
Filing date: 2014-02-21
Publication date: 2014-10-08

Abstract

本发明公开了一种兰索拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，该方法包括如下步骤：步骤1：将2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]溶于异丙醇，与碳酸钠反应生成兰索拉唑钠；步骤2：将步骤2所得兰索拉唑钠过滤、洗涤、干燥，获得高纯度的兰索拉唑钠；步骤3：将干燥的兰索拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，然后将兰索拉唑钠超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂。

Description

兰索拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兰索拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

兰索拉唑钠是一种含有C₁₆H₁₃F₃N₃NaO₂S的苯并咪唑类化合物，其分子量为391.34，结构式如下：

其化学名称为：2-{[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。

兰索拉唑是一种质子泵抑制剂，单由于兰索拉唑难溶于水，稳定性差，给制剂带来很多不便，将其制成钠盐液可以改变其在水中的溶解度，稳定性也有了很大提高。

兰索拉唑钠是继奥美拉唑那之后又日本武田公司开发的第一代质子泵抑制剂类药物，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾氏综合征。1992年初本品由武田制药厂和Houde公司在法国、美国、日本等国上市。本药在胃黏膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性代谢物，通过抑制H+，K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。

1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学(李凤生)，证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，其中山东潍坊制药厂有限公司为“阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制备技术及制剂开发与产业化”的实施单位。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂，与现有技术相比，本发明制备的兰索拉唑钠具有稳定性高、纯度好、颗粒小、比表面积大、副作用小等优点。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种兰索拉唑钠的特种超细粉体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤1：将2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]溶于异丙醇，与碳酸钠反应生成兰索拉唑钠；

步骤2：将步骤2所得兰索拉唑钠过滤、洗涤、干燥，获得高纯度的兰索拉唑钠；

步骤3：将干燥的兰索拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，然后将兰索拉唑钠超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂。

作为本发明的改进，该步骤1中2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]和异丙醇的摩尔之比为1:1-2，优选比例为1:1.5。

作为本发明的改进，该步骤1中的反应产物兰索拉唑钠经过冷却，滤去不溶物，将滤液进行减压蒸馏，用水洗涤后，用真空干燥法进行干燥，真空干燥法包括如下步骤：常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入50℃和真空度为0.08MPa的真空箱中干燥12小时。

作为本发明的改进，步骤3中的气流粉碎采用多级粉碎。

作为本发明的改进，步骤3中的气流粉碎的气流为350～450m/s，超细粉体的颗粒直径为0.6～3μm。

作为本发明的改进，步骤3中的兰索拉唑钠50～60g，注射用水加至2500ml，冻干后制成1000瓶；预冻温度为-30℃，预冻时间为2～4小时；减压真空干燥的温度为-30～5℃，干燥时间为24～28小时；高温干燥温度为30℃，干燥时间为6～8小时。

与现有技术相比，本发明的兰索拉唑钠的特种超细粉体制剂具有稳定性高、纯度高、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点。随着粒度的变小，使其具有很好的分散性，更容易被人体吸收，迅速达到患病部位，从而提高了药物的效果，更迅速地抑制细菌；另一方面，溶解性的提高，化学反应活性的增强，提高有效成分的利用率，生物利用度也随之提高；而超细粉体处理技术，简化了药物的提取过程，最大限度地利用了原料药，减少了资源浪费

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都落入本发明的保护范围。

实施例1

将240g的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]溶于异丙醇，其中2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]与异丙醇的摩尔之比为1：1.5，再与浓度为15％的碳酸钠在18℃条件下反应生成兰索拉唑钠。

所得反应产物兰索拉唑钠经过冷却，滤去不溶物，将滤液进行减压蒸馏，用水洗涤后，常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入50℃和真空度为0.08MPa的真空箱中干燥12小时。

经HPLC分析，兰索拉唑钠的纯度为98.99％。

将干燥的兰索拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，，气流速度控制在400m/s，得到的超细粉体颗粒直径为0.8～3μm。

然后将兰索拉唑钠超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，预冻温度为-30℃，预冻时间为4小时；再在-30～5℃条件下进行低温减压真空干燥，干燥时间为26小时；最后进行高温干燥，干燥温度为30℃，干燥6小时，制得兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂。

实施例2

将240g的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]溶于异丙醇，其中2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]与异丙醇的摩尔之比为1：2，再与浓度为15％的碳酸钠在20℃条件下反应生成兰索拉唑钠。

经HPLC分析，兰索拉唑钠的纯度为98.79％。

将干燥的兰索拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，，气流速度控制在450m/s，得到的超细粉体颗粒直径为0.6～2μm。

实施例3(对比)

按实施例1的方法步骤制得纯化的兰索拉唑钠，以速度为500m/s的气流将干燥好的兰索拉唑钠粉碎，所得颗粒直径为0.8～3μm的超细粉体，回收，包装，获得兰索拉唑钠的特种超细粉体制剂。

兰索拉唑钠的超细粉体的颗粒直径为0.6～3μm时，可以是兰索拉唑钠具有高效的溶解性；当颗粒直径小于0.5μm时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大，因而，兰索拉唑钠的超细粉体的颗粒直径采用0.6～3μm是非常经济有效的。

采用高速气流法喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，当气流速度大于450m/s时，颗粒直径不再随着速度的增加而变小，引文，气流粉碎法采用350～450m/s的速度是合理有效的。

与现有技术相比，本发明的兰索拉唑钠的特种超细粉体制剂具有稳定性高、纯度高、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点。随着粒度的变小，使其具有很好的分散性，更容易被人体吸收，迅速达到患病部位，从而提高了药物的效果，更迅速地抑制细菌；另一方面，溶解性的提高，化学反应活性的增强，在配液时能够充分迅速的溶解，提高有效成分的利用率，生物利用度也随之提高；此外，超细粉体处理技术，简化了药物的提取过程，最大限度地利用了原料药，提高药品质量，减少了资源浪费。

Claims

1.一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂，其特征在于：所述兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂以2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]为原料，经过氧化反应制得兰索拉唑，再与碳酸钠反应制得兰索拉唑钠，经干燥、气流超细粉碎、冻干制得。

2.一种根据权利要求1所述的兰索拉唑钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

步骤1：将2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]溶于异丙醇，与碳酸钠反应生成兰索拉唑钠；

3.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]和异丙醇的摩尔之比为1:1-2。

4.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的碳酸钠的浓度为15%，反应温度为15-20℃。

5.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的反应产物兰索拉唑钠经过冷却，滤去不溶物，将滤液进行减压蒸馏，用水洗涤后，用真空干燥法进行干燥。

6.根据权利要求5所述的真空干燥法，包括如下步骤：常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入50℃和真空度为0.08MPa的真空箱中干燥12小时。

7.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的气流粉碎采用多级粉碎。

8.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的气流粉碎的气流为350～450m/s，超细粉体的颗粒直径为0.6～3μm。

9.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑钠的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的兰索拉唑钠50～60g，注射用水加至2500ml，冻干后制成1000瓶；预冻温度为-30℃，预冻时间为2～4小时；减压真空干燥的温度为-30～5℃，干燥时间为24～28小时；高温干燥温度为30℃，干燥时间为6～8小时。