CN105111189B - 一种泮托拉唑钠化合物一水合物球形晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种泮托拉唑钠化合物一水合物球形晶体及其制备方法。晶体平均粒度大于150μm，变异系数C.V.值小于0.32，堆密度大于0.45g/ml。将泮托拉唑钠固体加入到溶剂中，在40～50℃下配制成浓度为0.2～0.3g/mL的溶液；将溶液在搅拌作用下降温，当降至10～25℃时恒定温度，加入架桥剂，恒温养晶30～60min；然后在相同搅拌速率下继续降温至0～5℃，继续以相同搅拌速率搅拌30～90min；抽滤形成的晶浆，将滤饼在50～60℃干燥至恒重后得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体。本发明可直接进行压片，操作条件简单易控，结晶过程的单程摩尔收率在90％以上，产品纯度在99％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种泮托拉唑钠化合物一水合物球形晶体及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠(Pantoprazole sodium)为白色或类白色结晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。泮托拉唑钠的化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐，分子式为C16H14F2N3NaO4S，分子量为405.36，结构式如式(I)。泮托拉唑钠作为一种质子泵抑制剂，它适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗，主要药理作用是通过与胃壁细胞的质子泵(即H+/K+-ATP酶)结合，抑制胃酸分泌。
泮托拉唑钠具有不同晶体结构的结晶形式。WO91/19710公开了泮托拉唑钠的一水合物。W02004100949A公开了泮托拉唑钠的络合物结晶，包括丙酮溶剂合物A1-A4，乙酸甲酯溶剂合物B1-B3，甲基乙基酮溶剂合物C1-C2，二乙基酮溶剂合物D1。US20040186139A1公开了一种制备倍半水合泮托拉唑钠结晶的改进方法。US20050245578A1公开了一种泮托拉唑钠单水合物和单溶剂化物如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基异丁基酮的新结晶形式，其制备方法为将泮托拉唑钠与上述溶剂接触。综上所述，作为一种常用的药物，人们对泮托拉唑钠进行了广泛而深入的研究，已经开发了泮托拉唑钠的一些结晶化合物。但是，专利已经报道的这些泮托拉唑钠的结晶形式多为片状的溶剂化物的形式，普遍存在流动性差和热稳定性不好的问题，这就有可能造成产品质量的波动。目前国内市场使用的泮托拉唑钠产品主要以泮托拉唑钠一水合物为主，其同样存在粒度小，堆密度低，流动性差等问题。
球晶技术(Spherical Crystallization Technique)又称球形聚结技术(Spherical Agglomeration Technique)，是药物在结晶的同时借架桥剂的作用结聚，在搅拌剪切力作用下形成球形颗粒的技术。对于球形晶体来说，由于其在物理性质(粒度、堆密度、流动性、可压缩性等)方面的优势和特点，可以有效改善产品的性能。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明开发了一种泮托拉唑钠一水合物的球形结晶技术，并成功制得泮托拉唑钠球形晶体，有效地改善了原有泮托拉唑钠一水合物片状产品的物理性能。比如片状晶体的主粒度为15μm,堆密度为0.30g/ml,表征粒度分布均匀性的变异系数C.V.约为1.15,而新的球形晶体的主粒度提高至150μm；变异系数C.V.值小于0.32；堆密度大于0.45g/ml，休止角小于40°。
本发明的方法在湿式造粒法制备球晶的基础上，通过选择合适的溶剂体系，控制过饱和度，在一定的搅拌速度下，成功制备出泮托拉唑钠一水合物球形晶体,其热分析曲线失重量为4.15％，在152.01℃有一个吸热峰,证明其为一水合物。
本发明所述的泮托拉唑钠一水合物球形晶体的制备方法如下：
将泮托拉唑钠固体加入到一定体积的溶剂体系中，在40～50℃下配制成浓度为0.2～0.3g/mL的溶液；将上述溶液在搅拌作用下降温，当降至10～25℃时恒定温度，加入一定量的架桥剂，恒温养晶30～60min；然后在相同搅拌速率下继续降温至0～5℃，继续以相同搅拌速率搅拌30～90min；抽滤形成的晶浆，将滤饼在50～60℃干燥至恒重后得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体。
上述方法中，所述溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇中的一种或几种的混合溶剂。
上述方法中，所述搅拌速率是150～200rpm。
上述方法中，所述降温速率是0.2～1℃/min。
上述方法中，所述架桥剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；架桥剂的加入量为溶剂体系体积的1％～3％。
上述方法中,所述干燥条件为50～60℃、常压的条件下进行30～48h。
由上述方法所制备的泮托拉唑钠一水合物球形晶体，其X-射线粉末衍射图谱(XRD)如图1所示，其热分析结果如图2所示，失重量为4.15％，与泮托拉唑钠一水合物理论失重量(4.26％)吻合，并且在152.01℃有一个吸热峰。所制备的泮托拉唑钠一水合物球形晶体，其产品体积分布图如图3所示，其外观如图4和图5所示。
本发明制备出的泮托拉唑钠一水合物球形晶体，与之前的片状晶体相比具有以下优点：(1)增大了晶体的主粒度，晶体的主粒度由15μm提高至150μm；(2)球形粒子产品粒度分布均匀，片状晶体的变异系数C.V.约为1.15，而本专利制得的球形晶体的C.V.值小于0.32；(3)提高了产品晶体的堆密度和流动性，片状晶体的堆密度为0.30g/ml，而球形粒子堆密度大于0.45g/ml，休止角小于40°。
所述方法制得的球形晶体由于具有更大的粒度、更高的堆密度和流动性，所以使得产品在过滤、洗涤、干燥、包装和储存等生产过程中具有更佳的质量，在后续制剂过程中具有更大的优势。本产品的水溶性很好，溶解速率大，并且在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。同时，本发明的泮托拉唑钠一水合物的制备方法在一步过程中同时进行结晶、聚结和制粒的操作，可直接进行压片，省去制粒和制粒后的干燥过程，操作条件简单易控，结晶过程的单程摩尔收率在90％以上，产品纯度在99％以上。
附图说明
图1：泮托拉唑钠一水合物球形晶体的X-射线粉末衍射图；
图2：泮托拉唑钠一水合物球形晶体的热分析图；
图3：泮托拉唑钠一水合物球形晶体与片状晶体的粒度分布图；
图4：泮托拉唑钠一水合物球形晶体的偏光显微镜照片；
图5：泮托拉唑钠一水合物球形晶体的电镜照片。
具体实施方式
实施例1：
将干燥的泮托拉唑钠固体8g加入到40mL、40℃的正丙醇和异丙醇混合溶剂中溶解，其中正丙醇与异丙醇的体积比为1:1；将上述溶液在150rpm搅拌下以0.2℃/min速率降温，当降至10℃时恒定温度，滴加0.4ml的二氯甲烷作为架桥剂，恒温养晶30min，然后在150rpm搅拌下以0.2℃/min速率降温至0℃，继续以150rpm搅拌30min，真空抽滤晶浆，将滤饼在50℃、常压下干燥48h至恒重，得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体。该方法得到的产品纯度为99.1％，结晶过程单程摩尔收率为92.3％。产品的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，产品的热分析图如图2所示，产品的粒度分布如图3所示，产品的外观如图4和图5所示。所制得的球形晶体具有更大的粒度，更高的堆密度和流动性，其粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.31，平均粒径等于151μm，堆密度为0.45g/cm3，压缩系数为17％，休止角为35.3°。产品在常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化。
实施例2：
将干燥的泮托拉唑钠固体14g加入到50mL、45℃的正丁醇中溶解；将上述溶液在180rpm搅拌下以0.5℃/min速率降温，当降至15℃时恒定温度，滴加1mL的氯仿，恒温养晶40min，然后在180rpm搅拌下以0.5℃/min速率降温至2℃，继续以180rpm搅拌60min，真空抽滤晶浆，将滤饼在50℃、常压下干燥40h至恒重，得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体。该方法得到的产品纯度为99.3％，结晶过程单程摩尔收率为91.0％。所制得的球形晶体粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.30，平均粒径等于156μm，堆密度为0.50g/cm3，压缩系数为15％，休止角为33.8°。产品在常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化，
实施例3：
将干燥的泮托拉唑钠固体13g加入到45mL、45℃的正丙醇与仲丁醇混合溶剂中溶解，其中正丙醇与仲丁醇的体积比为1:3；将上述溶液在160rpm搅拌下以0.8℃/min速率降温，当降至20℃时恒定温度，滴加1mL的乙酸异丙酯作为架桥剂，恒温养晶50min，然后在160rpm搅拌下以0.8℃/min速率降温至2℃，继续以160rpm搅拌70min，真空抽滤晶浆，将滤饼在55℃、常压下干燥35h至恒重，得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体。该方法得到的产品纯度为99.5％，结晶过程单程摩尔收率为91.1％。所制得的球形晶体粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.29，平均粒径等于153μm，堆密度为0.50g/cm3，压缩系数为15％，休止角为34.6°。产品在常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化。
实施例4：
将干燥的泮托拉唑钠固体18g加入到60mL、50℃的正丁醇与仲丁醇中溶解，其中正丁醇与仲丁醇的体积比为5:1；将上述溶液在200rpm搅拌下以1℃/min速率降温，当降至25℃时恒定温度，滴加1.8mL的乙酸异丁酯作为架桥剂，恒温养晶60min，然后在200rpm搅拌下继续以1℃/min速率降温至5℃，继续以200rpm搅拌90min，真空抽滤晶浆，将产物在60℃、常压下干燥30h至恒重，得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体。该方法得到的产品纯度为99.4％，结晶过程单程摩尔收率为91.0％。所制得的球形晶体粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.32，平均粒径等于155μm，堆密度为0.49g/cm3，压缩系数为16％，休止角为34.2°。产品在常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化。
本发明公开和提出的泮托拉唑钠一水合物球形晶体及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (4)
1.一种泮托拉唑钠一水合物球形晶体的制备方法，其特征是：将泮托拉唑钠固体加入到溶剂中，在40～50℃下配制成浓度为0.2～0.3g/mL的溶液；将溶液在搅拌作用下降温，当降至10～25℃时恒定温度，加入架桥剂，恒温养晶30～60min；然后在相同搅拌速率下继续降温至0～5℃，继续以相同搅拌速率搅拌30～90min；抽滤形成的晶浆，将滤饼在50～60℃干燥至恒重后得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体；
所述的泮托拉唑钠一水合物的球形晶体，其变异系数C.V.值小于0.32，堆密度大于0.45g/ml，休止角小于40°，热分析曲线失重量为4.15％，在152.01℃有一个吸热峰；
所述溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇中的一种或几种的混合溶剂，所述架桥剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯，架桥剂加入量为溶剂体系体积的1％～3％。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述搅拌速率是150～200rpm。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述降温速率是0.2～1℃/min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述干燥条件为常压的条件下进行30～48h。
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