CN109384792A - 一种球形巴瑞克替结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种球形巴瑞克替结晶的制备方法。本发明球形巴瑞克替结晶的制备方法，包括以下步骤：巴瑞克替加入到水中，加热至40‑50℃溶解，过滤；将滤液保持温度在5‑15℃范围，搅拌下加入第一步体积0.2‑0.3倍95%乙醇，恒温养晶1‑2.5小时，并搅拌；继续搅拌下，降温至‑5℃至0℃范围，继续恒温养晶1.5‑2小时，并搅拌；抽滤，洗涤滤饼，50‑60℃干燥。本发明技术方案获得了一种巴瑞克替球形结晶，该球形结晶具有很好的流动性，且在压片的过程中无粘性。
Description
技术领域
本发明涉及一种球形巴瑞克替结晶的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
类风湿关节炎是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。据有关部门统计我国类风湿关节炎的致残率高达7成。
据报道，我们国家类风湿关节炎的发病率为0.3%-0.4%。倘若这些类风湿关节炎患者得不到有效的治疗，那么最终的影响将是终生残废，严重的影响了患者的生活和生存质量。
巴瑞克替，英文名：Baricitinib，由,礼来公司(Eli Lilly and Company)研发，已经在日本获得上市许可。巴瑞克替是一种选择性JAK2和JAK1抑制剂，用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA），患者对于一个或多个抗风湿药物不耐受可采用本品治疗，本品可单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。
市售巴瑞克替规格有2mg、4mg两个规格，由于巴瑞克替粘性较大，在压片的过程中，会有严重的粘冲现象出现，导致片剂中含量不均匀。
发明内容
发明目的：本发明针对现有巴瑞克替粘性大的问题，提出一种球形巴瑞克替结晶的制备方法。
经过无数次实验，本发明人发现了如下技术方案。
技术方案：本发明的技术方案是：一种球形巴瑞克替结晶的制备方法，包括以下步骤：
第一步 巴瑞克替加入到水中，加热至40-50℃溶解，制备浓度为0.10-0.25g/ml的溶液，冷却至室温，过滤；
第二步 第一步滤液保持温度在5-15℃范围，搅拌下加入第一步体积0.2-0.3倍95%乙醇，恒温养晶1-2.5小时，并搅拌；
第三步 第二步所得溶液，继续搅拌下，降温在-5℃至0℃范围，继续恒温养晶1.5-2小时，并搅拌；
第四步 抽滤，用95%乙醇溶液洗涤滤饼，50-60℃干燥滤饼。
上述制备方法中，第二步、第三步所述搅拌的搅拌速度为160-190转/分钟，优选170-185转/分钟。
第三步所述降温的速率为0.5-1℃/分钟，优选0.7-0.85℃/分钟。
优选的，第一步所得溶液的浓度为1.2-0.2g/ml。
优选的，第二步的养晶时间为1.8小时。
优选的，第三步的养晶时间为1.8小时。
优选的，第二步的溶液温度保持在8-12℃范围。
优选的，第二步加入95%乙醇的体积为第一步水溶剂体积的0.25倍。
优选的，第三步的养晶温度为-2至-3℃。
有益效果：本发明技术方案获得了一种巴瑞克替球形结晶，该球形结晶具有很好的流动性，且在压片的过程中没有显现粘性，在制备制剂时，对处方的组成及制片方法苛刻的要求，所得到的片剂片面光滑，片子间活性成分的含量在药典规定的误差范围内。
附图说明
图1.本发明实施例所得巴瑞克替球形结晶的偏光显微镜照片
图2对照例1所得巴瑞克替片状结晶的偏光显微镜照片
实施例1. 第一步 10g巴瑞克替加入到100ml水中，加热至40℃溶解，制备浓度为0.10g/ml的溶液，冷却至室温，过滤。
第二步 第一步滤液保持温度在5℃，搅拌下加入20ml 95%乙醇，恒温养晶1小时，并搅拌，搅拌速度为190转/分钟。
第三步 第二步所得溶液，继续搅拌下，降温至-5℃并搅拌，继续恒温养晶1.5小时。其中，降温速率为0.5℃/分钟，搅拌速度为190转/分钟。
第四步 抽滤，用95%乙醇溶液洗涤滤饼，50℃干燥滤饼。得巴瑞克替球形结晶，其偏光显微镜照片见附图1，D90为102μm，高效液相法检测的纯度为99.97%，收率93.24%。
实施例2.
第一步 25g巴瑞克替加入到100ml水中，加热至50℃溶解，制备浓度为0.25g/ml的溶液，冷却至室温，过滤；
第二步 第一步滤液保持温度在15℃，搅拌下加入30ml 95%乙醇，恒温养晶2.5小时，并搅拌，搅拌速度为160转/分钟；
第三步 第二步所得溶液，继续搅拌下，降温至0℃并搅拌，继续恒温养晶2小时，其中，降温速率为1℃/分钟，搅拌速度为160转/分钟；；
第四步 抽滤，用95%乙醇溶液洗涤滤饼，60℃干燥滤饼。得巴瑞克替球形结晶，其偏光显微镜照片见附图1，D90为74μm，高效液相法检测的纯度为99.99%，收率92.02%。
实施例3. 第一步 15g巴瑞克替加入到100ml水中，加热至45℃溶解，制备浓度为0.15g/ml的溶液，冷却至室温，过滤；
第二步 第一步滤液保持温度在10℃，搅拌下加入25ml 95%乙醇，恒温养晶1.8小时，并搅拌，搅拌速度为178转/分钟；
第三步 第二步所得溶液，继续搅拌下，降温至-2.5℃并搅拌，继续恒温养晶1.8小时，其中，降温速率为0.8℃/分钟，搅拌速度为178转/分钟；；
第四步 抽滤，用95%乙醇溶液洗涤滤饼，55℃干燥滤饼。得巴瑞克替球形结晶，其偏光显微镜照片见附图1，D90为80μm，高效液相法检测的纯度为99.99%，收率92.98%。
对照例1.
第一步 15g巴瑞克替加入到100ml水中，加热至45℃溶解，制备浓度为0.15g/ml的溶液，冷却至室温，过滤；
第二步 第一步滤液保持温度在10℃，恒温养晶1.8小时，并搅拌，搅拌速度为100转/分钟；
第三步 第二步所得溶液，继续搅拌下，20分钟内降温至-2.5℃并搅拌，继续恒温养晶1.8小时，其中，搅拌速度为100转/分钟；；
第四步 抽滤，用95%乙醇溶液洗涤滤饼，55℃干燥滤饼。得巴瑞克替结晶，其偏光显微镜照片见附图2，D90为68μm，高效液相法检测的纯度为99.99%，收率92.91%。
试验例1. 分别用实施例1-3及对照例1所制备的巴瑞克替结晶，按下述处方和制备方法制备片剂。
处方：巴瑞克替4g，微粉硅胶6.5g，酒石酸2.5g，聚乙二醇6000 5.5g，微晶纤维素55g，预胶化淀粉8g，直连淀粉25g，按下述制备方法制备1000片。
第一步 巴瑞克替过120目筛，其他辅料过60目筛；
第二步 处方量的巴瑞克替与处方量的微粉硅胶、酒石酸、预胶化淀粉、微晶纤维素、直连淀粉混匀，用50%乙醇作为润湿剂，制软才，55℃烘干，整粒；
第三步 第二步所得，加入处方量的聚乙二醇混合均匀，压片。
观察实施例1-3及对照例1产品按照上述处方和制备方法制备片剂的过程，并分别取100片观察片的外观，观察情况记录于表1。
表1
| 压片过程是否粘冲 | 片外观 | |
| 实施例1产品制备片的过程 | 无 | 片光滑 |
| 实施例2产品制备片的过程 | 无 | 片光滑 |
| 实施例3产品制备片的过程 | 无 | 片光滑 |
| 对照例1产品制备片的过程 | 严重粘冲 | 33%片有麻点 |
Claims (9)
1.一种球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 巴瑞克替加入到水中，加热至40-50℃溶解，制备浓度为0.10-0.25g/ml的溶液，冷却至室温，过滤；
第二步 第一步滤液保持温度在5-15℃范围，搅拌下加入第一步体积0.2-0.3倍95%乙醇，恒温养晶1-2.5小时，并搅拌，搅拌速度为160-190转/分钟；
第三步 第二步所得溶液，继续搅拌下，降温在-5℃至0℃范围，继续恒温养晶1.5-2小时，并搅拌，所述搅拌速度为160-190转/分钟，所述降温的速率为0.5-1℃/分钟；
第四步 抽滤，用95%乙醇溶液洗涤滤饼，50-60℃干燥。
2.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第二步的搅拌速度为170-185转/分钟。
3.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第三步的搅拌速度为170-185转/分钟。
4.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第三步所述降温的速率为0.7-0.85℃/分钟。
5.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第一步所得溶液的浓度为1.2-0.2g/ml。
6.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第二步的养晶时间为1.8小时。
7.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第三步的养晶时间为1.8小时，养晶温度为-2至-3℃。
8.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第二步的溶液温度保持在8-12℃范围。
9.根据权利要求1所述球形巴瑞克替结晶的制备方法，其特征在于，第二步加入95%乙醇的体积为第一步水溶剂体积的0.25倍。
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| CN105693731A (zh) * | 2016-01-26 | 2016-06-22 | 上海宣创生物科技有限公司 | 巴瑞克替尼a晶型及其制备方法 |
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