CN105439980B - 一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法 - Google Patents

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CN105439980B CN201510232933.8A CN201510232933A CN105439980B CN 105439980 B CN105439980 B CN 105439980B CN 201510232933 A CN201510232933 A CN 201510232933A CN 105439980 B CN105439980 B CN 105439980B
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Abstract

本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法。本发明提供了一种如式I所示的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物。本发明还提供了一种所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的制备方法，其包括下述步骤：将氢溴酸沃替西汀与仲丁醇混合，溶解，析晶，制得所述的一仲丁醇合物即可。该仲丁醇合物可用于制备氢溴酸沃替西汀α晶型，制备时的去溶剂化温度低、节约能源，且该氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产。

Description

一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀由丹麦隆德贝克公司开发，化学名为1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构见式1，该化合物已经在美国FDA被批准用于治疗重度抑郁症。其机制可能是通过调节5-HT起到抗抑郁作用，相关药理试验发现该化合物是5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体的拮抗剂、5-HT1B受体的部分激动剂、5-HT1A受体激动剂。
氢溴酸沃替西汀存在多种晶型，WO2007144005报道了它的若干晶型，包括：α、β、γ、水合物、乙酸乙酯溶剂化物。其中，α晶型的熔点为～226℃，在水中的溶解度为2mg/ml；β晶型的熔点为～231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml；γ晶型的在220℃下熔融，在高湿情况下容易吸水。该专利认为β晶型更稳定，溶解度更低，更适于制备片剂。
对于难溶性药物的剂型和制剂的研发常需要考虑其溶解以及与之密切相关的吸收问题。溶解是药物吸收的前提条件，在pH 1～7和37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1％(10mg/ml)，即溶解度在微溶、极微溶解及几乎不溶或不溶范围，这些药物均有可能出现吸收问题。实验发现，氢溴酸沃替西汀微溶于水，并且如WO2007144005所述，其α晶型溶解度略好于β晶型，因此这种较高的溶解性更有利于其固体制剂在人体内的吸收。因此，采用氢溴酸沃替西汀的α晶型作为药用晶型，在药物吸收方面具有一定的优势。但是，我们发现采用WO2007144005记载的方法制备的α晶型的DSC图谱在225℃和230℃附近具有吸热峰。
CN102317272报道了氢溴酸沃替西汀的异丙醇溶剂化物，并且通过TGA和DSC证明，去溶剂化(“80℃开始，120℃结束”)后的样品为α晶型，且也在225℃和230℃附近具有吸热峰；CN102317272认为DSC图谱中，225℃为α晶的熔融吸热峰，230℃为由α晶部分转为β晶的熔融吸热峰。
但是，我们还发现，CN102317272和WO2007144005中出现的230℃的吸热峰可能并非转晶峰，而是α晶中本来混有的β晶的熔融吸热峰，故该方法制得的α晶中可能含有少量β晶。我们还发现，混晶与纯α晶的XRD图谱一致，可能是因为混晶型中的β晶型比例较小。
因此，本领域亟需一种制备晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产的氢溴酸沃替西汀α晶型的方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了解决现有的方法制得的氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度低、粒度较大，及制备时的去溶剂化温度高等缺陷而提供了一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法，该仲丁醇合物可用于制备氢溴酸沃替西汀α晶型，制备时的去溶剂化温度低、节约能源，且该氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产。
本发明提供了一种如式I所示的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物，
较佳地，所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.61±0.2、13.26±0.2、15.98±0.2、17.47±0.2、19.17±0.2、19.97±0.2和20.64±0.2处有特征峰；更佳地，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示；最佳地，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
表2 氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的X-射线粉末衍射数据
较佳地，所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的TGA图如图2所示，热失重约为15.11％，接近于1分子仲丁醇。
较佳地，所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的DSC图如图3所示，在60.2℃、103.0℃和226.2℃处有吸热峰。
本发明还提供了一种上述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的制备方法，其包括下述步骤：将氢溴酸沃替西汀与仲丁醇混合，溶解，析晶，制得所述的一仲丁醇合物即可。
在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的仲丁醇与所述的氢溴酸沃替西汀的体积质量比可为本领域重结晶时常规的体积质量比，较佳地为10～100mL/g，更佳地为10～24mL/g，最佳地为15～20mL/g，例如18mL/g。
在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的溶解可为本领域重结晶时常规的溶解，较佳地为加热溶解；所述的加热溶解的温度可为本领域重结晶时常规的加热溶解的温度，较佳地为80～100℃。
在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的析晶可为本领域重结晶时常规的析晶，较佳地为降温析晶；所述的降温析晶的温度可为本领域重结晶时常规的降温析晶的温度，较佳地为0～50℃，更佳地为0～30℃，例如20℃；所述的降温析晶的速率可为本领域重结晶时常规的降温析晶的速率，较佳地为0.1℃/min～2℃/min，更佳地为0.2～0.5℃/min。
在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的析晶后，较佳地还进行干燥，所述的干燥可为本领域重结晶时常规的干燥，较佳地为加热干燥；所述的加热干燥的温度可为本领域重结晶时常规的加热干燥的温度，较佳地为20～40℃，更佳地为20～30℃；所述的加热干燥的时间可为本领域重结晶时常规的加热干燥的时间，较佳地为1～5h，更佳地为2～3h。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，如无特别说明，室温是指20～30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的仲丁醇合物可用于制备氢溴酸沃替西汀α晶型，制备时的去溶剂化温度低、节约能源，且该氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产。
附图说明
图1：氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2：氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的TGA图谱；
图3：氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的DSC图谱；
图4：氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图5：氢溴酸沃替西汀α晶型的DSC图谱；
图6：氢溴酸沃替西汀α晶型的粒径分布图；
图7：氢溴酸沃替西汀β晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图8：氢溴酸沃替西汀β晶型的DSC图谱；
图9：氢溴酸沃替西汀β晶型的粒径分布图；
图10：参考CN102317272制备的混晶的X-射线粉末衍射图谱；
图11：参考CN102317272制备的混晶的DSC图谱；
图12：参考WO2007144005制备的混晶的X-射线粉末衍射图谱；
图13：参考WO2007144005制备的混晶的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
粉末XRD仪器型号：Bruker D8 Advance X-射线衍射仪；测试条件：Target:Cu40kv 40mA。
DSC仪器型号：NETZSCH热分析；测试条件：50℃～300℃，每分钟升温10℃。
TGA仪器型号：NETZSCH TG209；测试条件：50℃～300℃，每分钟升温10℃，称样量：2.696mg。
实施例1 一仲丁醇合物的制备
将氢溴酸沃替西汀29g和仲丁醇524ml加入1L反应瓶中，加热至100℃回流30min，然后按照0.2℃/min的速率降温，直至冷却至室温后过滤，于30℃干燥2h，得白色固体27.2g。其X-衍射、TGA、DSC图谱见图1～3，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图1在6.61±0.2、13.26±0.2、15.98±0.2、17.47±0.2、19.17±0.2、19.97±0.2和20.64±0.2处有特征峰。
其TGA图2中热失重约为15.11％，接近于1分子仲丁醇，故其为一仲丁醇合物。
其DSC图3中，在60.2℃、103.0℃和226.2℃处有吸热峰。
实施例2 一仲丁醇合物的制备
将氢溴酸沃替西汀5g和仲丁醇100ml，加热至100℃回流30min，然后按照0.5℃/min的速率降温，直至冷却至室温后过滤，于20℃干燥2h，得白色固体4.8g。
实施例3 一仲丁醇合物的制备
将氢溴酸沃替西汀5g和仲丁醇100ml，加热至100℃回流30min，然后按照0.1℃/min的速率降温，直至冷却至室温后过滤，于40℃干燥2h，得白色固体4.5g。
实施例4 一仲丁醇合物的制备
将氢溴酸沃替西汀5g和仲丁醇120ml，加热至100℃回流30min，然后按照2℃/min的速率降温，直至冷却至室温后过滤，于20℃干燥2h，得白色固体4.4g。
实施例5 α晶型的制备
将实施例1中的仲丁醇合物置于鼓风干燥箱，于60℃烘干30h，得到22.5g白色固体，熔点：223～226℃，其X-衍射、DSC图谱见图4～5，其X-射线粉末衍射数据如表1所示。
表1 氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射数据
以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图4在5.78±0.2、7.00±0.2、9.21±0.2、12.82±0.2、13.99±0.2、16.22±0.2、17.39±0.2、18.15±0.2、18.49±0.2、19.03±0.2、20.37±0.2、21.09±0.2、21.49±0.2、22.12±0.2、22.87±0.2、23.65±0.2、27.00±0.2和28.71±0.2处有特征峰。
DSC图谱5只有225.7℃单峰，并未出现CN102317272和WO2007144005中230℃的转晶型峰，据此可知本发明制得的α晶型纯度高，不含有β晶型。
本方法制得的α晶型具有良好的稳定性，在酸性、碱性、光照、高温等多种条件下没有明显的降解。
本方法制得的α晶型在水中的平衡溶解度达到2.27mg/ml。
本方法制得的α晶型粒度较小，D10约为2.30μm、D50约为10.06μm、D90约为25.21μm、D99约为39.97μm，无需进一步微粉化，可直接用于制剂，粒径分布图见图6，粒径分布表见表3。
表3 α晶型粒径分布表
粒径/μm 微分分布/％ 累积分布/％
0.10 -- --
0.13 0.09 0.09
0.16 0.24 0.33
0.20 0.39 0.71
0.25 0.12 0.83
0.31 0.00 0.83
0.38 0.01 0.85
0.48 0.05 0.90
0.60 0.10 0.99
0.76 1.23 2.22
0.95 1.82 4.04
1.18 1.86 5.90
1.48 1.46 7.36
1.85 1.44 8.80
2.32 1.24 10.04
2.91 2.25 12.28
3.64 3.51 15.79
4.56 5.76 21.55
5.70 7.23 28.78
7.14 7.82 36.60
8.94 8.30 44.90
11.19 10.03 54.92
14.01 10.85 65.77
17.53 10.36 76.13
21.95 9.18 85.32
27.48 7.10 92.41
34.40 4.91 97.33
43.07 2.03 99.35
53.91 0.54 99.90
67.49 0.06 99.96
84.49 0.03 99.99
105.78 0.01 100.00
132.42 0.00 100.00
165.77 0.00 100.00
207.53 0.00 100.00
259.80 0.00 100.00
325.23 0.00 100.00
407.15 0.00 100.00
509.70 0.00 100.00
638.08 0.00 100.00
798.80 0.00 100.00
1000.00 0.00 100.00
仲丁醇的沸点(99℃)高于异丙醇(82.6℃)，通常来说沸点越高，去溶剂化的温度越高，去溶剂化的时间越长，然而，本发明的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物去除仲丁醇的温度可仅为60℃，显著低于氢溴酸沃替西汀异丙醇合物去除异丙醇的温度80～120℃，可见该效果是预料不到的，并且这使得本发明的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物更适于工业化生产。
实施例6 α晶型的制备
将氢溴酸沃替西汀10g和仲丁醇100ml加热至100℃回流30min，冷却至室温后过滤，于40℃干燥24h，得类白色固体7.7g。mp224～226℃。
实施例7 α晶型的制备
将氢溴酸沃替西汀15g和仲丁醇1500ml加热至100℃回流30min，冷却至室温后过滤，于30℃干燥30h，得类白色固体10.3g。mp224～226℃。
实施例8 α晶型的制备
将氢溴酸沃替西汀10g和仲丁醇150ml加热至100℃回流30min，冷却至0℃后过滤，于80℃干燥24h，得类白色固体8.5g。mp224～226℃。
实施例9 α晶型的制备
将氢溴酸沃替西汀10g和仲丁醇250ml加热至80℃，溶清后冷却至50℃后过滤，于60℃干燥32h，得类白色固体6.5g。mp224～226℃。
对比例1 β晶型的制备
将氢溴酸沃替西汀5g，加入50％的甲醇水溶液40ml中，加热溶解，冷至室温后过滤，50℃烘干得到3.2g类白色固体，熔点230～233℃。其X-衍射、DSC图谱见图7、8，其X-射线粉末衍射数据如表4所示。
表4 氢溴酸沃替西汀β晶型的X-射线粉末衍射数据
以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图7在6.92±0.2、8.46±0.2、9.75±0.2、11.95±0.2、13.26±0.2、13.79±0.2、14.64±0.2、15.33±0.2、15.72±0.2、16.15±0.2、16.99±0.2、17.50±0.2、18.67±0.2、18.99±0.2、19.50±0.2、20.72±0.2、221.93±0.2、22.34±0.2、22.72±0.2、23.74±0.2、24.39±0.2、24.75±0.2、25.42±0.2、26.31±0.2、28.16±0.2、28.54±0.2、29.41±0.2和29.70±0.2处有特征峰。
其DSC图8中，仅在233±3℃处有吸热峰。
制得的β晶型其溶解度仅为1.58mg/ml。
本方法制得的β晶型粒度较大，D10约为2.30μm、D50约为16.02μm、D90约为58.84μm、D99约为146.65μm，需要进行微粉化才能达到制剂要求，粒径分布图见图9，粒径分布表见表5。
表5 β晶型粒径分布表
粒径/μm 微分分布/％ 累积分布/％
0.10 -- --
0.13 0.13 0.13
0.16 0.37 0.50
0.20 0.59 1.10
0.25 0.18 1.28
0.31 0.00 1.28
0.38 0.00 1.28
0.48 0.00 1.28
0.60 0.08 1.36
0.76 1.34 2.70
0.95 1.83 4.53
1.18 1.81 6.34
1.48 1.38 7.72
1.85 1.22 8.94
2.32 1.10 10.04
2.91 1.75 11.79
3.64 2.50 14.29
4.56 4.03 18.32
5.70 4.33 22.66
7.14 4.35 27.01
8.94 4.98 31.99
11.19 6.28 38.27
14.01 7.19 45.46
17.53 7.65 53.11
21.95 7.89 61.01
27.48 8.25 69.26
34.40 7.86 77.12
43.07 6.45 83.57
53.91 4.94 88.51
67.49 3.59 92.10
84.49 2.54 94.64
105.78 1.59 96.23
132.42 2.11 98.35
165.77 1.19 99.54
207.53 0.45 99.99
259.80 0.01 100.00
325.23 0.00 100.00
407.15 0.00 100.00
509.70 0.00 100.00
638.08 0.00 100.00
798.80 0.00 100.00
1000.00 0.00 100.00
对比例2 低纯度α晶型(即混晶)的制备(参考CN102317272)
将氢溴酸沃替西汀5g加入，异丙醇5ml和水5ml，加热回流溶解，冷至室温后过滤，80℃烘干至恒重，得类白色固体2.8g。
其X-衍射、DSC图谱见图10、11，其X-射线粉末衍射数据如表6所示。
表6 低纯度氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射数据
DSC图11在227℃和232℃附近有两个吸热峰。可见，其含有部分的β晶型，晶型纯度较低。
其溶解度为2.25mg/ml。
对比例3 低纯度α晶型(即混晶)的制备(参考WO2007144005)
将沃替西汀4g溶于乙酸乙酯80ml中，滴加40％氢溴酸至pH＝1，搅拌2小时，过滤烘干得4.1g类白色固体。
其X-衍射、DSC图谱见图12、13，其X-射线粉末衍射数据如表7所示。
表7 低纯度氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射数据
DSC图13在227℃和232℃附近有两个吸热峰。可见，其含有部分的β晶型，晶型纯度较低。
其溶解度为2.25mg/ml。
对比例4
将氢溴酸沃替西汀1g，加入甲醇7ml中，加热溶解，冷至室温后过滤，50℃烘干得到0.6g类白色固体，熔点231～233℃。XRD显示为β晶型。
对比例5
将氢溴酸沃替西汀1g，加入乙酸6ml中，加热溶解，冷至室温后过滤，50℃烘干得到0.5g类白色固体，熔点231～233℃。XRD显示为β晶型。
对比例6
将氢溴酸沃替西汀1g，加入DMF 2ml中，加热溶解，冷至室温后过滤，50℃烘干得到0.3g类白色固体，熔点231～233℃。XRD显示为β晶型。
对比例7
将氢溴酸沃替西汀1g，加入DMF2ml及水4ml中，加热溶解，冷至室温后过滤，50℃烘干得到0.6g类白色固体，熔点231～233℃。XRD显示为β晶型。
对比例8
将氢溴酸沃替西汀1g，加入DMF2ml中，加热溶解，滴加水8ml，冷至室温后过滤，50℃烘干得到0.6g类白色固体，熔点231～233℃。XRD显示为β晶型。
对比例9
将氢溴酸沃替西汀1g，加入正丙醇8ml中，加热溶解，室温搅拌2h，过滤，50℃烘干得到0.7g类白色固体，熔点231～233℃。XRD显示为β晶型。
本发明均采用下述的方法测试溶解度：
分别取不同晶型的氢溴酸沃替西汀约150mg，至50ml量瓶中，加入30ml水，浓度约为5mg/ml，将量瓶至25℃摇床中振摇，分别于20min、40min、60min、90min、120min、6h、8h、12h时间点，取适量过滤后进样。
色谱条件
色谱柱：Waters Xbridge C18，4.6*250mm，5μm
流动相A为磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵0.66g，用1L水溶解，加入1ml三乙胺，用稀磷酸调pH至7.7)-甲醇-乙腈(50:15:35)，流动相B为磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈(15:15:70)，梯度洗脱；柱温：40℃；检测波长：232nm；流速：1.5ml/min。

Claims (7)

1.一种如式I所示的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物，
其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.61±0.2、13.26±0.2、15.98±0.2、17.47±0.2、19.17±0.2、19.97±0.2和20.64±0.2处有特征峰。
2.如权利要求1所述的一仲丁醇合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.如权利要求1所述的一仲丁醇合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射数据如下：
4.如权利要求1所述的一仲丁醇合物，其特征在于，其TGA图如图2所示；和/或，其DSC图如图3所示。
5.一种如权利要求1～4中任一项所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：将氢溴酸沃替西汀与仲丁醇混合，溶解，析晶，制得一仲丁醇合物即可；所述的仲丁醇与所述的氢溴酸沃替西汀的体积质量比为18～24mL/g；所述的溶解为加热溶解，所述的加热溶解的温度为80～100℃；所述的析晶为降温析晶，所述的降温析晶的温度为0～30℃；所述的降温析晶的速率为0.1℃/min～2℃/min；所述的析晶后还进行干燥；所述的干燥为加热干燥；所述的加热干燥的温度为20～40℃，所述的加热干燥的时间为1～5h。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的降温析晶的温度为20℃；和/或，所述的降温析晶的速率为0.2～0.5℃/min。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的加热干燥的温度为20～30℃，所述的加热干燥的时间为2～3h。
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