CN104693179B - 泮托拉唑钠化合物的新晶型及制备方法 - Google Patents

泮托拉唑钠化合物的新晶型及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种泮托拉唑钠的新晶型及其制备方法，用X‑射线粉末衍射图谱的衍射角2θ°和DSC的特征峰进行了定义。将泮托拉唑钠加入有机溶剂中，配制0.05～0.2g/mL的悬浮液，在15～35℃使固体完全溶解后加入控制晶体成核的添加剂，然后向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是溶剂体积的3～10倍，然后降温至0～10℃，搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液，干燥后得到泮托拉唑钠化合物新晶型N晶体产品。产品具有更高的堆密度和更好的流动性，其堆密度比专利已报道晶型提高20％，同时新晶型产品由于粒度更大，结晶度更高，因此产品的纯度更高，可以达到99.5％。新晶型在片剂和粉针等剂型的加工过程中具有更大的优势。

Description

泮托拉唑钠化合物的新晶型及制备方法
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种泮托拉唑钠的新晶型及制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠(Pantoprazole sodium)为白色或类白色结晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。泮托拉唑钠的化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐，分子式为C16H14F2N3NaO4S，分子量为405.36，结构式如式(I)。泮托拉唑钠作为一种质子泵抑制剂，它适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗，主要药理作用是通过与胃壁细胞的质子泵(即H+/K+-ATP酶)结合，抑制胃酸分泌。
泮托拉唑钠具有不同晶体结构的结晶形式。WO91/19710公开了泮托拉唑钠的一水合物。W02004100949A公开了泮托拉唑钠的络合物结晶，包括丙酮溶剂合物A1-A4，乙酸甲酯溶剂合物B1-B3，甲基乙基酮溶剂合物C1-C2，二乙基酮溶剂合物D1。US20040186139A1公开了一种制备倍半水合泮托拉唑钠结晶的改进方法，包括制备泮托拉唑钠游离碱和化学计量的氢氧化钠的四氢呋喃、乙酸或乙酸乙酯溶液，加入反溶剂，冷却该溶液直至形成沉淀，分离沉淀，即得。US20050245578A1公开了一种泮托拉唑钠单水合物和单溶剂化物与酮溶剂如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基异丁基酮的新结晶形式，其制备方法为将泮托拉唑钠与上述溶剂接触。ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠结晶水合物，是通过将泮托拉唑钠粉末溶于水/甲醇混合溶液，然后加乙醚来析出晶体的。
综上所述，作为一种常用的药物，人们已经对泮托拉唑钠进行了广泛而深入的研究，已经发现了泮托拉唑钠的一些晶型。但是，目前已经发现的泮托拉唑钠化合物的晶型大部分为针状或者片状晶体，产品普遍存在堆密度低，流动性不好的问题，这些问题的存在给该药物的后续加工处理过程带来诸多不便，比如由于堆密度低造成产品在干燥和包装过程中容易漂浮；由于流动性不好造成产品包装过程连续操作困难等。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人通过大量实验，开发了一种泮托拉唑钠化合物的新晶型，该新晶型命名为晶型N。本发明的泮托拉唑钠化合物N晶型的特点是新晶型产品外观为短粗的棒状，因而具有更高的堆密度和更好的流动性，其堆密度比专利已报道晶型提高20％，这显著改善了产品在片剂和粉针剂等剂型加工过程中的性能，同时也更有利于产品在过滤、洗涤、干燥和包装等后处理过程中的方便性。同时新晶型产品由于粒度更大，结晶度更高，因此产品的纯度更高，可以达到99.5％以上；该新晶型的结晶过程的单程收率也在85％以上。
所述的泮托拉唑钠化合物新晶型的特征是，其X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.48±0.2，11.04±0.2，13.48±0.2，15.56±0.2，15.88±0.2，17.28±0.2，18.54±0.2，19.32±0.2，20.86±0.2，24.56±0.2，25.16±0.2，25.82±0.2，28.24±0.2度处有特征峰，如图1所示。
所述的泮托拉唑钠化合物新晶型，其DSC分析结果显示，在95±2℃有一个吸热峰，如图2所示。
所述的泮托拉唑钠化合物新晶型，其外观为短粗的棒状，如图3所示。
本发明所述的泮托拉唑钠化合物新晶型的制备方法：
将泮托拉唑钠固体加入有机溶剂中，配制成0.05～0.2g/mL的悬浮液，在15～35℃使固体完全溶解后向溶液中加入控制晶体成核的添加剂，然后向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是溶剂体积的3～10倍，然后降温至0～10℃，继续搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液，干燥后得到泮托拉唑钠化合物新晶型晶体产品。
所述方法中的有机溶剂选自乙二醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸甲酯中的一种或几种的混合溶剂。
所述方法中的添加剂选自羟乙基纤维素，十二烷基苯磺酸钠，吐温80，聚甘油脂肪酸酯中的一种或几种的混合物。
所述方法中的添加剂用量为加入的泮托拉唑钠质量的0.5％～1％。
所述方法中的溶析剂选自正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、正辛烷中的一种或几种的混合溶剂。
所述方法中的溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的0.2％～10％。
所述方法中的悬浮液的降温速率是0.2～2℃/min。
所述方法中的干燥条件是在30～40℃、常压的条件下进行8～12h。
本发明的方法操作步骤简单易操作、耗时短、耗能少。制备出的新晶型N产品外观为短粗的棒状，因而具有更高的堆密度和更好的流动性，其堆密度比专利已报道晶型提高20％，这显著改善了产品的过滤、洗涤、干燥、包装和制剂等后处理与运输的方便性，该晶型产品更适合片剂和粉针剂等剂型。同时新晶型产品由于粒度更大，结晶度更高，因此产品的纯度更高，可以达到99.5％以上，该新晶型的结晶过程的单程收率也在85％以上。产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。该新晶型产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型，以及成本低，更易于商业产业化规模实施。
附图说明
图1：泮托拉唑钠化合物新晶型N的X-射线粉末衍射图；
图2：泮托拉唑钠化合物新晶型N的DSC分析图；
图3：泮托拉唑钠化合物新晶型N的显微镜照片。
具体实施方式
实施例1：
将干燥的泮托拉唑钠固体1g加入20mL乙二醇中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到15℃，使固体全部溶解，向溶液中加入0.005g羟乙基纤维素，恒定温度，以0.12ml/min的速度向溶液中滴加60mL的正辛烷得到悬浮液，以0.2℃/min速率降温至0℃，继续搅拌1h，真空抽滤晶浆，将产物在30℃、常压下干燥12h，得到泮托拉唑钠化合物新晶型N产品。该新晶型N产品的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其在衍射角2θ为5.48，11.04，13.48，15.56，15.88，17.28，18.54，19.32，20.86，24.56，25.16，25.82，28.24度处有特征峰。该新晶型N产品的DSC分析图如图2，其在95.10℃有特征吸热峰。该新晶型产品的外观如图3所示，其为短粗的棒状，因而具有更高的堆密度和更好的流动性，其堆密度比专利已报道晶型提高20％，同时新晶型产品纯度为99.6％，粒度分布较均匀，稳定性好，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、晶型、颜色、形态未发生变化。结晶过程单程摩尔收率为88％。
实施例2：
将干燥的泮托拉唑钠固体1.8g加入30mL等体积比的乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到20℃，使固体全部溶解，向溶液中加入0.018g十二烷基苯磺酸钠，恒定温度，以2ml/min的速度向溶液中滴加100mL的正戊烷得到悬浮液，以1.0℃/min速率降温至0℃，继续搅拌2h，真空抽滤晶浆，将产物在35℃、常压下干燥10h，得到泮托拉唑钠化合物新晶型N产品。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.38，10.94，13.38，15.48，15.78，17.18，18.48，19.16，20.76，24.46，25.08，25.72，28.16度处有特征峰。新晶型N的DSC分析图显示其在94.20℃有特征吸热峰。该新晶型产品的外观为短粗的棒状，因而具有更高的堆密度和更好的流动性，其堆密度比专利已报道晶型提高20％，同时新晶型产品纯度为99.7％，粒度分布较均匀，稳定性好，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、晶型、颜色、形态未发生变化。结晶过程单程摩尔收率为89.5％。
实施例3：
将干燥的泮托拉唑钠固体2g加入20mL二甲基亚砜中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到25℃，使固体全部溶解，向溶液中加入0.016g吐温80，恒定温度，以8ml/min的速度向溶液中滴加120mL等体积比的正己烷和正庚烷得到悬浮液，以1.5℃/min速率降温至5℃，继续搅拌2h，真空抽滤晶浆，将产物在35℃、常压下干燥12h，得到泮托拉唑钠化合物新晶型N产品。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.56，11.12，13.50，15.66，15.85，17.36，18.42，19.38，20.94，24.64，25.24，25.88，28.32度处有特征峰。新晶型N的DSC分析图显示其在95.80℃有特征吸热峰。该新晶型产品的外观为短粗的棒状，因而具有更高的堆密度和更好的流动性，其堆密度比专利已报道晶型提高20％，同时新晶型产品纯度为99.5％，粒度分布较均匀，稳定性好，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、晶型、颜色、形态未发生变化。结晶过程单程摩尔收率为90％。
实施例4：
将干燥的泮托拉唑钠固体4g加入20mL乙腈中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到35℃，使固体全部溶解，向溶液中加入0.04g等质量比的聚甘油脂肪酸酯和十二烷基苯磺酸钠，，恒定温度，以20ml/min的速度向溶液中滴加200mL的环己烷得到悬浮液，以2℃/min速率降温至10℃，继续搅拌3h，真空抽滤晶浆，将产物在40℃、常压下干燥8h至恒重，得到泮托拉唑钠化合物新晶型N产品。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.64，11.12，13.68，15.74，17.44，18.40，18.74，19.42，21.02，24.74，25.32，25.98，28.42度处有特征峰。新晶型N的DSC分析图显示其在94.30℃有特征吸热峰。该新晶型N产品的外观为短粗的棒状，因而具有更高的堆密度和更好的流动性，其堆密度比专利已报道晶型提高20％，同时新晶型产品纯度为99.8％，粒度分布较均匀，稳定性好，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、晶型、颜色、形态未发生变化。结晶过程单程摩尔收率为89.6％。
本发明公开和提出的泮托拉唑钠晶型N及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (6)

1.一种泮托拉唑钠晶体的晶型，其X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.48±0.2，11.04±0.2，13.48±0.2，15.56±0.2，15.88±0.2，17.28±0.2，18.54±0.2，19.32±0.2，20.86±0.2，24.56±0.2，25.16±0.2，25.82±0.2，28.24±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的泮托拉唑钠晶型，其特征是在95±2℃处有DSC吸热峰。
3.如权利要求1或2所述的泮托拉唑钠晶体的制备方法：
将泮托拉唑钠固体加入有机溶剂中，配制成0.05～0.2g/mL的悬浮液，在15～35℃使固体完全溶解后向溶液中加入控制晶体成核的添加剂，然后向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是溶剂体积的3～10倍，然后降温至0～10℃，继续搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液，干燥后得到泮托拉唑钠化合物晶型晶体产品；
所述的溶剂选自乙二醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸甲酯中的一种或几种的混合溶剂；所述的添加剂选自羟乙基纤维素、十二烷基苯磺酸钠、吐温80、聚甘油脂肪酸酯中的一种或几种的混合物，添加剂用量为加入的泮托拉唑钠质量的0.5％～1％；所述的溶析剂选自正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、正辛烷中的一种或几种的混合溶剂，溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的0.2％～10％。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是需加入添加剂以控制晶体的成核。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件是温度为30～40℃、常压的条件下进行8～12h。
6.如权利要求3所述的制备方法，悬浮液的降温速率是0.2～2℃/min。
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