CN112358409A - 一种间氨基苯甲酸球形晶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种间氨基苯甲酸球形晶体及其制备方法。在45～65℃、搅拌作用下，将间氨基苯甲酸I晶型原料溶解在有机溶剂中配制成间氨基苯甲酸溶液，将溶液降温至5～20℃，持续搅拌至出晶，继续搅拌30～60min，使晶体聚结成球，然后将固液晶浆分离，湿的固体产品经过滤、洗涤、干燥，得到间氨基苯甲酸球形晶体。本发明制备的球形晶体能有效提高间氨基苯甲酸Ⅰ晶型的化学稳定性和晶型稳定性。球形晶体的纯度大于98％，体积平均粒度在0.55～1.50mm，晶体颗粒圆润，流动性高，休止角在24.3～27.7°，结块率为3.0～6.5％，振实密度为0.28～0.35g/cm3，比表面积为0.14～0.23m2/g。

Description

一种间氨基苯甲酸球形晶体及其制备方法

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种间氨基苯甲酸球形晶体及其制备方法。

背景技术

间氨基苯甲酸(CAS：99-05-8)，别名3-氨基苯甲酸，英文名称为3-Aminobenzoicacid，分子式C₇H₇NO₂，分子量137.1360，结构式如下：

间氨基苯甲酸通常为白色或淡黄色针状晶体，熔点为173～174℃。微溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚等溶剂。间氨基苯甲酸是一种重要的精细有机化工产品与有机中间体，用途广泛包括合成新型有机发光材料、偶氮染料、新型植物生长调节剂，以及应用于医药新药中间体的制备。随着经济和科学技术的不断发展，间氨基苯甲酸的市场需求会逐年增加。

间氨基苯甲酸共有5种晶型，其中晶型Ⅲ为稳定晶型，晶型Ⅰ是介稳晶型。间氨基苯甲酸作为一种医药中间体，需参与反应制备下游产品，而介稳晶型Ⅰ比稳定晶型溶解度大、溶解速率快，能够提高后续处理加工的效率，因而间氨基苯甲酸通常制备为介稳晶型I。目前工业生产的间氨基苯甲酸晶型I均为针状晶体，晶体细碎，粒度在8～20μm，长径比6～15。细长的针状晶体在堆积时交错搭肩，空隙率很大，导致流动性差，振实密度较小，在0.19～0.21g/cm³。细长的针状小粒度晶体具有较大的比表面积，因而具有较强的吸湿性，导致晶体易结块，如图1所示，致使过滤、干燥速率慢，后续处理效率低。针状小粒度的间氨基苯甲酸粉体易飞散、比表面积大，遇空气易于形成爆炸性细粉体混合物，使用危险性大；同时，晶体较大的比表面积也使间氨基苯甲酸的苯环上的氨基易暴露在空气中被氧化，杂质含量增加；同时产品中的杂质也会加速间氨基苯甲酸的分解。所以针状间氨基苯甲酸晶体化学稳定性较差，需要密闭储存在2-8℃低温且干燥的环境中，且对储存运输条件要求苛刻。此外，针状晶体较强的吸湿性使间氨基苯甲酸极易与空气中的水分形成相互作用，增加分子的可迁移能力，促进晶型转变，因此针状晶体介稳晶型I在生产、使用和储运过程中有转晶的趋势和隐患，所以需要想方设法提高介稳晶型的稳定性。间氨基苯甲酸介稳晶型I的转晶隐患、针状晶习易结块、化学稳定性差的问题成为了以它为中间体制备下游产品品质进一步提升的限制因素。

专利CN 108409587 A公开了一种间氨基苯甲酸的合成方法，具体步骤包括：将一定量的氯化亚铜、甲苯溶液、间硝基苯甲酸溶液等反应物加入反应容器中，升高溶液温度至60～70℃，控制搅拌速度110～130r/min，保持90～110min，反应生成2.5～2.8mol间氨基苯甲酸、5.0～5.6mol氧化铜、5.0～5.6mol对氯甲苯。待反应完成后，用质量分数为10～15％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH至9～10，使氧化铜沉淀完全，再降低溶液温度至5～10℃使间氨基苯甲酸晶体析出。经洗涤、脱水剂脱水后得到间氨基苯甲酸成品。该方法间氨基苯甲酸冷却结晶过程是在水-对氯甲苯体系中进行的，根据该发明公开的方法进行实验，制备所得的间氨基苯甲酸晶体呈针状，为I晶型，粒度20μm左右，小粒度针状晶习会导致产品易结块、化学稳定性差，小粒度针状介稳晶型I由于前述原因存在转晶隐患，且结晶过程需要加碱调节pH，操作复杂，且要求设备耐腐蚀，生产成本高。

球形晶体是指具有球体或近似于球体形貌的晶体。球形晶体没有尖锐的棱角，具有良好的流动性以及优越的抗结块性能。与针状晶体相比，球形晶体具有晶体粒度大、颗粒圆滑、流动性好、不易结块、振实密度大、比表面积小等优势。与针状晶体相比，大而圆滑的球形晶体因比表面积小、吸湿性弱，不易与周围环境气氛形成相互作用，分子运动的自由度小，转晶难以发生，并且密实的球面组织结构从一定程度上隔绝了内部晶体与外部气氛的接触，降低分子自组装的可能，使内部晶体结构难以发生改变，从而提高晶型的稳定性，因此球形晶体晶型稳定性比针状晶体好。

因此，有必要开发一种化学稳定性好、粒度大、流动性好不结块、晶型稳定性好的间氨基苯甲酸I晶型球形晶体及其制备方法，且该方法制备条件温和、无添加剂、成本低。

发明内容

晶习指晶体在一定环境下的外部形态，如针状、棒状、块状、球状等，晶习影响晶体产品的性能，改变晶习是改善晶体性能的一个途径。相同质量下，粒度大的晶体具有较小的比表面积。但针状间氨基苯甲酸很难生长为大粒度的晶体，本申请提出了一种间氨基苯甲酸球形晶体的制备方法，显著减小间氨基苯甲酸晶体的比表面积、降低苯环上氨暴露的几率，进而降低它被氧化的速率，降低杂质含量。此外，不同物质晶体的晶格结构不同，“格格不入”是结晶操作可以提纯的原理，因而通过间氨基苯甲酸重结晶制备球形晶体这一过程，同时可以去除杂质。所以，申请人考虑把间氨基苯甲酸I晶型制备为球形晶体作为提高间氨基苯甲酸化学稳定性的一个技术途径。由于球形晶体比表面积小，晶体的吸湿性减弱，因此制备为球形晶体同时能改善间氨基苯甲酸的流动性和抗结块性能。

为了克服现有间氨基苯甲酸针状晶体产品化学稳定性差、易结块的问题，本发明提供了一种利用冷却结晶制备间氨基苯甲酸球形晶体的重结晶方法，制备得到的间氨基苯甲酸I晶型化学稳定性好，晶体呈球形、粒度大、不易结块，流动性好，颗粒紧实，振实密度大，且方法简单，不使用任何添加剂，绿色环保。

本发明的技术方案如下：

一种间氨基苯甲酸球形晶体的制备方法，在45～65℃、搅拌作用下，将间氨基苯甲酸I晶型原料溶解在有机溶剂中配制成间氨基苯甲酸溶液，将溶液降温至5～20℃，持续搅拌至出晶，继续搅拌30～60min，使晶体聚结成球，然后将固液晶浆分离，湿的固体产品经过滤、洗涤、干燥，得到间氨基苯甲酸球形晶体。

所述的搅拌速率设定为100～300r/min，且在整个过程中搅拌速率保持恒定。

所述的间氨基苯甲酸溶液浓度为0.057～0.115g/g溶液。

所述的有机溶剂选自醇类溶剂。

所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇中的一种。

所述的降温速率为3～5℃/10min。

所述的过滤前的晶浆密度为0.03～0.10g/g溶液。

所述的洗涤为水洗。

所述的干燥条件为40～50℃鼓风干燥8～12h。

本发明制备得到的间氨基苯甲酸球形晶体为I晶型、纯度大于98％，晶体体积平均粒度在0.55～1.50mm，球形晶体形貌如图2所示，颗粒圆滑，流动性好不结块，表征粉体流动性的休止角为24.3～27.7°，结块率为3.0～6.5％，振实密度为0.28～0.35g/cm³，比表面积为0.14～0.23m²/g。与间氨基苯甲酸针状晶体相比，在相同条件下，本发明制备得到的球形晶体化学稳定性明显提高，并且晶型稳定性更好，不易发生晶型转变。

目前常用的球形晶体制备方法有球形聚集法、准乳液溶剂扩散法、氨扩散法和结晶共聚集法等。球形聚集法是将原料溶解于良溶剂，加入不良溶剂析出晶体，再加入架桥剂促使晶体之间聚集成球。准乳液溶剂扩散法也是将原料溶解于良溶剂，然后加入到不良溶剂中，体系形成准乳液滴，晶体在球形的液滴内析出团聚。这种方法中，为了维持准乳液滴的稳定，常常加入乳化剂。对两性物质，以氨水作良溶剂，除了不良溶剂外，还需要加入与水不混溶的另一种溶剂来诱导氨的释放，例如烃类、卤代烃类等溶剂，为了避免析出盐也为了降低两性物质的溶解度促进结晶。结晶共聚法常用于药物与辅料的共同结晶和团聚，也需要良溶剂、不良溶剂和架桥剂。上述这些方法常需要加入架桥剂、乳化剂、诱导剂等添加剂，常用的有甲苯、正己烷、聚乙烯吡咯烷酮等，不环保，而且这些添加剂很可能在团聚过程中被包藏于密实的球形颗粒内部导致产品纯度降低，影响下游产品的质量特别是药物的安全性。另外，这些方法操作步骤多，涉及溶液的混合、添加剂的加入等操作过程，而且使用两种甚至两种以上的溶剂增加了后期混合溶剂分离步骤，操作复杂，成本高。还有些球形结晶技术使用超临界环境或者激光诱导，条件苛刻，应用在价格低廉的间氨基苯甲酸上显然得不偿失。

本发明筛选的单溶剂体系本身就能为晶体粒子间提供良好的粘附力，结合简单的冷却操作为晶体析出提供足够的过饱和度，使晶体析出和聚集在单一溶剂中就能完成，结晶过程中不使用任何添加剂，绿色环保，且溶剂易于回收再利用，成本低。本发明所述间氨基苯甲酸球形晶体的形成机理为：随着温度的下降，溶液产生过饱和度，且过饱和度逐渐增大。降温至5～20℃时体系爆发成核，大量粒度约2μm的晶体悬浮在溶液中。当晶体足够多到一定数量，且晶体间的粘附力能够克服流体的剪切力时，粒度均一的细小晶体团聚成形状不规则、疏松的初级聚集体。在搅拌的作用下，初级聚集体继续团聚，表面空穴被小晶体填补，经相互碰撞、磨损，最终变成致密圆润的球形。溶剂是影响团聚的重要因素。在筛选的醇类溶剂中，间氨基苯甲酸的粘附自由能是负的，晶体间是相互吸引、容易聚集的。晶浆密度也是影响成球的一个重要因素。本发明公开的适宜的晶浆密度为0.03～0.10g/g溶液，一方面为针状晶体之间团聚提供了合适的粘附力，另一方面为聚集成球提供了足够的碰撞和磨损几率。如果晶浆密度太低，晶体之间碰撞几率小，无法形成团聚体；如果晶浆密度太高，晶浆流动性差，晶体或聚集体运动空间受限，无法产生足够的碰撞和磨损，会导致团聚体质量大，且多呈黏性饼状，得不到球形形状。另外，过大的搅拌速率会使剪切力大于粘附力，导致晶体不聚集，得不到球形晶体；搅拌速率过小时，晶体之间的碰撞和磨损不足，得到的是块状晶体，不是圆润的球形晶体。

专利CN 108409587 A公开的制备间氨基苯甲酸晶体的方法中，冷却结晶过程在水-对氯甲苯溶剂体系中进行。在水-对氯甲苯混合溶剂中，间氨基苯甲酸的粘附自由能为正，说明间氨基苯甲酸晶体在该二元溶剂体系中是相互排斥的，它们很难粘附在一起形成聚集体。制备所得间氨基苯甲酸晶体为针状、粒度20μm左右的小晶体，产品很容易结块。本申请基于间氨基苯甲酸的结晶热力学和动力学控制最佳冷却速率以得到大量易于聚集的针状细晶，基于粘附自由能筛选出合适的醇类溶剂促使晶体相互粘附，基于粘附力和剪切力的平衡关系设计适宜的搅拌速率导致团聚体相互挤压磨损，制备出颗粒圆润、流动性好、振实密度大、化学稳定性与晶型稳定性均提高的间氨基苯甲酸球形晶体。

实验例：本发明的间氨基苯甲酸球形晶体与市售针状晶体的化学稳定性对比研究

具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，间氨基苯甲酸纯度用高效液相色谱(HPLC)法进行检测，具体的实验结果见下表。

表1.间氨基苯甲酸晶体在光照、高温及高湿条件下的稳定性实验结果

经实验结果得知，本发明制备的间氨基苯甲酸球形晶体在光照、高温及高湿条件下其外观未发生明显的改变，纯度变化也较小，至多从98.05％降至95.07％、降低约3个百分点。而在相同的实验条件下，针状晶体的纯度大幅降低，至多从97.46％降至84.70％、降低约12.7个百分点。间氨基苯甲酸球形晶体的总杂质含量变化较小，至多从0.96％增至3.97％、增加约3个百分点；相比之下，针状晶体总杂质含量比较明显地升高，至多从1.56％增至14.44％、增加约13个百分点，即出现了明显变质的情况。因此，本发明制备的间氨基苯甲酸球形晶体相比于市售的针状晶体具有较好的化学稳定性。

实验例：本发明的间氨基苯甲酸球形晶体与市售针状晶体的晶型稳定性对比研究

根据文献(Discovery of a New System Exhibiting Abundant Polymorphism:m-Aminobenzoic Acid,Crystal Growth&Design,12(2012),3104-3113)中报道，间氨基苯甲酸晶型Ⅰ在饱和甲醇溶液中不稳定，约12小时内转变为晶型Ⅲ。故设置以下实验对球形晶体与针状晶体的晶型稳定性进行研究：取相同质量的针状晶体和球形晶体，分别加入到25℃饱和的甲醇溶液中，控制搅拌速率为200r/min，使针状晶体和球形晶体分别悬浮在溶液中，晶浆密度均约为0.17g/g溶液。12小时后分别从悬浮晶体中取样。实验所用针状晶体、球形晶体和所取样品做粉末X-射线衍射测试，分析针状晶体和球形晶体在甲醇溶液中的晶型稳定性，结果如图3所示。

经实验结果得知，间氨基苯甲酸晶型Ⅰ与晶型Ⅲ的粉末X-射线衍射图谱分别如图3(a)和(b)所示，市售针状晶体为晶型Ⅰ，如图3(c)所示，本发明制备得到的球形晶体也为晶型Ⅰ，如图3(e)所示。针状晶体在饱和甲醇溶液中悬浮12h后转为晶型Ⅲ，如图3(d)所示，但球形晶体在饱和甲醇溶液中悬浮12h后仍为晶型Ⅰ，如图3(f)所示，没有发生转晶。由此可见，相比于针状晶体，本发明制备的球形晶体Ⅰ晶型在饱和甲醇溶液中具有更好的晶型稳定性。

实验例：本发明的间氨基苯甲酸球形晶体与市售针状晶体的抗结块性能对比研究

实验步骤：

1.设置干燥箱的温度为25℃，放入硅胶干燥剂以及湿度仪，保持干燥箱内湿度在50％左右。

2.用分析天平称量3.50g晶体样品，平铺于玻璃皿中。将样品和玻璃皿整体称重。晶体样品质量记为M。

3.轻轻晃动玻璃皿，使样品分布均匀，呈连续接触无叠层状态。用喷雾瓶在样品表面均匀喷洒0.10mL水。

4.将喷洒后的玻璃皿转移至预处理好的干燥箱中，在常压下进行干燥。48小时后用电子天平间隔称重，直到相邻两次的质量改变在0.01g内，干燥过程结束。

5.用特定目数的筛子对干燥后的样品进行筛分，轻轻晃动筛子，防止结块体破碎。用分析天平称量未被筛分下去的晶体质量，记为m，按下式计算出结块百分含量，即结块率。每个样品重复实验3～5次。

结块率计算式：

a＝m/M×100％

其中：a为结块率；m为已结块的间氨基苯甲酸晶体的质量；M为样品的总质量。

实验结果表明：如图4(a)所示为进行结块实验前市售针状间氨基苯甲酸晶体的照片，图4(b)为进行结块实验后针状晶体的结块照片，可以看出针状晶体结块严重，经计算得到针状晶体的结块率为58～64％；而本发明制得的球形晶体的结块率显著下降，为3.0～6.5％，如图5所示，其中图5(a)为进行结块实验前球形晶体的照片，图5(b)为进行结块实验后球形晶体的结块照片，可以看到只有少数的球形晶体粘连在一起，结块率显著降低。

本发明提供的一种间氨基苯甲酸球形晶体及其制备方法具有以下有益效果：

1.本方法采用简单的冷却结晶方法有效地制备了间氨基苯甲酸球形晶体，得到的球形晶体的振实密度为0.28～0.35g/cm³，高于针状晶体的0.19～0.21g/cm³，可以提高间氨基苯甲酸产品的储运效率。采用氮气吸附等温线法测得针状晶体的比表面积为1.44～1.67m²/g，球形晶体的比表面积为0.14～0.23m²/g。球形晶体比表面积仅约为针状晶体比表面积的十分之一，有利于提高间氨基苯甲酸产品的稳定性。

2.本方法所得间氨基苯甲酸球形晶体的体积平均粒度为0.55～1.50mm，明显大于针状晶体的8～20μm；球形晶体颗粒圆润，表征粉体流动性的休止角为24.3～27.7°，远优于针状晶体的45～51°，产品的流动性大大提高，对产品的过滤、洗涤、干燥、包装以及运输等后处理，都有显著的改善作用。此外，针状晶体的结块率为58～64％，而本发明制得的球形晶体的结块率显著下降，为3.0～6.5％。

3.从化学稳定性试验可以看出，与针状晶体相比，球形晶体的化学稳定性明显提高，在高温高湿光照的环境下不易变质，使产品更易于储存运输，并且为其下游产品质量的提高创造了条件。

4.晶型稳定性试验表明，球形晶体的晶型稳定性好于针状晶体，降低了间氨基苯甲酸Ⅰ晶型在生产过程中的转晶隐患。

5.本方法没有采用任何添加剂，避免了添加剂的加入对产品应用的限制，而且采用冷却结晶制备方法，不需要调节溶液的pH值，操作过程简单，结晶条件温和。

6.本方法整个工艺过程仅使用醇类溶剂，溶剂可回收利用且回收工艺简单，经济环保，易于实现工业化。

附图说明

图1：市售间氨基苯甲酸晶体照片：(a)结块外观；(b)微观的针状晶习；

图2：本发明制备的间氨基苯甲酸球形晶体的扫描电镜照片；

图3：晶型稳定性实验中样品的粉末X-射线衍射图谱：

(a)文献中间氨基苯甲酸晶型Ⅰ的图谱；

(b)文献中间氨基苯甲酸晶型Ⅲ的图谱；

(c)市售间氨基苯甲酸针状晶体的图谱；

(d)市售间氨基苯甲酸针状晶体在甲醇中悬浮12小时的图谱；

(e)本发明制备的球形晶体的图谱；

(f)本发明制备的球形晶体在甲醇中悬浮12小时的图谱；

图4：市售间氨基苯甲酸针状晶体的照片：(a)进行结块实验前；(b)进行结块实验后；

图5：本发明制备的间氨基苯甲酸球形晶体的照片：(a)进行结块实验前；(b)进行结块实验后。

具体实施方式

以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅局限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。

实施例1：

在60℃、250r/min搅拌速率下将10g间氨基苯甲酸I晶型原料溶于100g异丙醇中配制成间氨基苯甲酸溶液，溶液浓度为0.091g/g溶液，以3℃/10min的降温速率将溶液降温到10℃，持续250r/min搅拌至出晶，继续恒温搅拌40min使晶体聚结成球，此时晶浆密度为0.078g/g溶液，然后将晶浆过滤、用水洗涤、50℃鼓风干燥12h，即可得到间氨基苯甲酸球形晶体。经检测得到的间氨基苯甲酸球形晶体的纯度为98.1％，体积平均粒度为1.22mm，如附图2所示，休止角为25.8°，产品的流动性大大提高，对产品的过滤、洗涤、干燥、包装以及运输等后处理，都有显著的改善作用；球形晶体的结块率为3.8％，远小于针状晶体的58～64％；球形晶体的振实密度为0.29g/cm³，提高了间氨基苯甲酸产品的储运效率；球形晶体的比表面积为0.16m²/g，远小于针状晶体的1.44～1.67m²/g，使间氨基苯甲酸球形晶体的化学稳定性和晶型稳定性好于针状晶体。

实施例2：

在65℃、300r/min的搅拌速率下将13g间氨基苯甲酸I晶型原料溶于100g乙二醇中配制成间氨基苯甲酸溶液，溶液浓度为0.115g/g溶液，以5℃/10min的降温速率将溶液降温到5℃，持续300r/min搅拌至出晶，继续恒温搅拌60min使晶体聚结成球，此时晶浆密度为0.080g/g溶液，然后将晶浆过滤、用水洗涤、50℃鼓风干燥12h，即可得到间氨基苯甲酸球形晶体。经检测得到的间氨基苯甲酸球形晶体的纯度为98.0％，体积平均粒度为0.63mm，休止角为24.4°，产品的流动性大大提高，对产品的过滤、洗涤、干燥、包装以及运输等后处理，都有显著的改善作用；球形晶体的结块率为6.0％，远小于针状晶体的58～64％；球形晶体的振实密度0.34g/cm³，提高了间氨基苯甲酸产品的储运效率；球形晶体的比表面积为0.21m²/g，远小于针状晶体的1.44～1.67m²/g，使间氨基苯甲酸球形晶体的化学稳定性和晶型稳定性好于针状晶体。

实施例3：

在50℃、200r/min的搅拌速率下将11g间氨基苯甲酸I晶型原料溶于100g乙醇中配制成间氨基苯甲酸溶液，溶液浓度为0.099g/g溶液，以4℃/10min的降温速率将溶液降温到10℃，持续200r/min搅拌至出晶，继续恒温搅拌50min使晶体聚结成球，此时晶浆密度为0.080g/g溶液，然后将晶浆过滤、用水洗涤、45℃鼓风干燥10h，即可得到间氨基苯甲酸球形晶体。经检测得到的间氨基苯甲酸球形晶体的纯度为98.2％，体积平均粒度为0.55mm，休止角为27.7°，产品的流动性大大提高，对产品的过滤、洗涤、干燥、包装以及运输等后处理，都有显著的改善作用；球形晶体的结块率为6.5％，远小于针状晶体的58～64％；球形晶体的振实密度0.35g/cm³，提高了间氨基苯甲酸产品的储运效率；球形晶体的比表面积为0.23m²/g，远小于针状晶体的1.44～1.67m²/g，使间氨基苯甲酸球形晶体的化学稳定性和晶型稳定性好于针状晶体。

实施例4：

在45℃、100r/min的搅拌速率下将9g间氨基苯甲酸I晶型原料溶于100g甲醇中配制成间氨基苯甲酸溶液，溶液浓度为0.083g/g溶液，以3℃/10min的降温速率将溶液降温到20℃，持续100r/min搅拌至出晶，继续恒温搅拌30min使晶体聚结成球，此时晶浆密度为0.030g/g溶液，然后将晶浆过滤、用水洗涤、40℃鼓风干燥8h，即可得到间氨基苯甲酸球形晶体。经检测得到的间氨基苯甲酸球形晶体的纯度为98.8％，体积平均粒度为1.50mm，休止角为26.7°，产品的流动性大大提高，对产品的过滤、洗涤、干燥、包装以及运输等后处理，都有显著的改善作用；球形晶体的结块率为4.3％，远小于针状晶体的58～64％；球形晶体的振实密度0.28g/cm³，提高了间氨基苯甲酸产品的储运效率；球形晶体的比表面积为0.14m²/g，远小于针状晶体的1.44～1.67m²/g，使间氨基苯甲酸球形晶体的化学稳定性和晶型稳定性好于针状晶体。

实施例5：

在65℃、300r/min的搅拌速率下将6g间氨基苯甲酸I晶型原料溶于100g正丙醇中配制成间氨基苯甲酸溶液，溶液浓度为0.057g/g溶液，以4℃/10min的降温速率将溶液降温到5℃，持续300r/min搅拌至出晶，继续恒温搅拌60min使晶体聚结成球，此时晶浆密度为0.05g/g溶液，然后将晶浆过滤、用水洗涤、50℃鼓风干燥12h，即可得到间氨基苯甲酸球形晶体。经检测得到的间氨基苯甲酸球形晶体的纯度为98.0％，体积平均粒度为0.69mm，休止角为24.3°，产品的流动性大大提高，对产品的过滤、洗涤、干燥、包装以及运输等后处理，都有显著的改善作用；球形晶体的结块率为5.7％，远小于针状晶体的58～64％；球形晶体的振实密度0.34g/cm³，提高了间氨基苯甲酸产品的储运效率；球形晶体的比表面积为0.21m²/g，远小于针状晶体的1.44～1.67m²/g，使间氨基苯甲酸球形晶体的化学稳定性和晶型稳定性好于针状晶体。

实施例6：

在50℃、150r/min的降温速率下将12g间氨基苯甲酸I晶型原料溶于100g异丙醇中配制成间氨基苯甲酸溶液，溶液浓度为0.107g/g溶液，以5℃/10min的降温速率将溶液降温到5℃，持续150r/min搅拌至出晶，继续恒温搅拌30min使晶体聚结成球，此时晶浆密度为0.10g/g溶液，然后将晶浆过滤、用水洗涤、45℃鼓风干燥8h，即可得到间氨基苯甲酸球形晶体。经检测得到的间氨基苯甲酸球形晶体的纯度为98.9％，体积平均粒径为1.06mm，休止角为27.2°，产品的流动性大大提高，对产品的过滤、洗涤、干燥、包装以及运输等后处理，都有显著的改善作用；球形晶体的结块率为3.0％，远小于针状晶体的58～64％；球形晶体的振实密度0.30g/cm³，提高了间氨基苯甲酸产品的储运效率；球形晶体的比表面积为0.18m²/g，远小于针状晶体的1.44～1.67m²/g，使间氨基苯甲酸球形晶体的化学稳定性和晶型稳定性好于针状晶体。

本发明公开和提出的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种间氨基苯甲酸球形晶体的制备方法，其特征是，在45～65℃、搅拌作用下，将间氨基苯甲酸I晶型原料溶解在有机溶剂中配制成间氨基苯甲酸溶液，将溶液降温至5～20℃，持续搅拌至出晶，继续搅拌30～60min，使晶体聚结成球，然后将固液晶浆分离，湿的固体产品经过滤、洗涤、干燥，得到间氨基苯甲酸球形晶体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是，搅拌速率设定为100～300r/min，且在整个过程中搅拌速率保持恒定。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是，间氨基苯甲酸溶液浓度为0.057～0.115g/g溶液。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是，有机溶剂选自醇类。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是，有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇中的一种。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是，降温速率为3～5℃/10min。

7.如权利要求1所述的方法，其特征是，过滤前的晶浆密度为0.03～0.10g/g溶液。

8.如权利要求1所述的方法，其特征是，洗涤为水洗。

9.如权利要求1所述的方法，其特征是，干燥条件为40～50℃鼓风干燥8～12h。

10.权利要求1所述方法制备的间氨基苯甲酸球形晶体，其特征是，纯度大于98％，体积平均粒度在0.55～1.50mm，颗粒圆滑，休止角为24.3～27.7°，结块率为3.0～6.5％，振实密度为0.28～0.35g/cm³，比表面积为0.14～0.23m²/g。

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