CN101502493A - 一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，通过预先制备高纯度兰索拉唑钠盐，除去兰索拉唑原料合成和储存过程引入的杂质以及辅料尤其是氢氧化钠中的杂质，避免了杂质带入注射用兰索拉唑粉针剂，减少不溶性微粒，提高了注射用兰索拉唑的产品质量和储存稳定性，临床使用安全性高，不良反应少。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法。
技术背景
兰索拉唑(Lansoprazole)2-[[(3-甲基-4-(2，2，2—三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，兰索拉唑是取代的苯并咪唑衍生物，在吡啶环4-位上引入了三氟乙氧基，使其在结构与性质上有别与奥美拉唑，增加了理化稳定性，抑制胃酸分泌作用更强，对消化性溃疡的愈合，反流性食管炎的缓解，较其它抑制胃酸药物的作用更为迅速。其作用机制是兰索拉唑在胃壁细胞的酸性环境中，转变成活性的AG-1812和AG-2000，该两活性体与H+/K+-ATP酶失活，抑制中枢神经及外周神经调节的胃酸分泌。兰索拉唑临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、佐—艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。
注射用兰索拉唑临床上用于作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：伴随着出血性胃溃疡，十二指肠球部溃疡，急性应激性溃疡及急性胃粘膜病变。给药途径为静脉滴注和静脉推注。
现有公开的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法中，主要是直接将兰索拉唑原料与辅料：氢氧化钠，葡甲胺，甘露醇，直接混合，加水溶解，经冷冻干燥而制成，目前还未见供注射级的兰索拉唑原料，兰索拉唑原料存在的杂质主要有：兰索拉唑砜，兰索拉唑氮氧化物，兰索拉唑硫化物和其他未知杂质，这样会导致兰索拉唑原料合成和储存过程引入的杂质以及辅料尤其是氢氧化钠中的杂质也被完全带入注射剂中，造成杂质含量和不溶性微粒偏高，由于注射用兰索拉唑给药途径为静脉给药，直接进入患者血液循环，因此如果杂质含量和不溶性微粒偏高将会给患者用药安全带来隐患，引起不良反应。
据US5223515报道，兰索拉唑在水中的溶解度受PH影响较大。在中性水溶液中几乎不溶。只有当PH大于11的碱性条件下才有一定的溶解度，当PH值小于11时其溶解度极低(PH为13时33mg/ml，PH为11时1mg/ml，PH为3-9时0.06-0.01mg/ml)。已有的技术制备注射用兰索拉唑过程中，如果兰索拉唑与氢氧化钠不能完全反应形成钠盐，存在少量游离的兰索拉唑都能引起不溶性微粒偏高，其中杂质兰索拉唑硫化物的溶解度在同样碱性条件下比兰索拉唑还小，如果此杂质除不掉也可能会引起不溶性微粒偏高。
静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害，这些问题已引起世界医药界人士的高度重视，同时也引起了人们的普遍关注。
本发明提供一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于预先将兰索拉唑与氢氧化钠反应制备成高纯度的兰索拉唑钠盐，再将兰索拉唑钠，葡甲胺，甘露醇按质量比32：10：60投料，分别用注射用水溶解，制备注射用兰索拉唑冻干粉，还提供一种高纯度兰索拉唑钠盐的制备方法，能有效除去兰索拉唑原料合成和储存过程引入的杂质以及辅料尤其是氢氧化钠中的杂质，提高了注射用兰索拉唑产品质量和储存稳定性，安全性高，不良反应少。
发明内容
本发明的目的提供一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于预先将兰索拉唑与氢氧化钠反应制备成高纯度的兰索拉唑钠盐，再将兰索拉唑钠，葡甲胺，甘露醇按质量比32：10：60投料，分别用注射用水溶解，制成注射用兰索拉唑冻干粉针剂。
本发明的另一目的是提供一种高纯度兰索拉唑盐的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明涉及一种高纯度兰索拉唑盐的制备方法，其特征在于兰索拉唑1份加至异丙醇3～5份，搅拌成浆状物，再将33％氢氧化钠水溶液0.3～0.5份滴加至浆状物中，室温下搅拌20～30分钟，得澄清溶液，保温过滤，滤除不溶物，冷却至15℃以下，缓慢析出沉淀，过滤，5℃以下冷异丙醇0.5～2份分两次洗涤，40～60℃真空干燥得兰索拉唑钠盐。
本发明涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：称取兰索拉唑钠盐32份，加注射用水400份，20-30℃搅拌至完全溶解，得溶液A，称取葡甲胺10份，加新鲜注射用水100份搅拌至完全溶解，得溶液B，称取甘露醇60份，加新鲜注射用水800份，搅拌至完全溶解，加3‰针用活性炭搅拌20分钟，脱炭过滤，得溶液C，先合并溶液B和溶液C，然后再与溶液A混合，补加新鲜注射用水至全量2000份，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取样测含量和碱度PH(PH值控制在10.4～12.0之间)，热源，澄明度检查合格后，滤液半加塞分装于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35℃预冻保持4～5小时，逐渐升温至-15℃减压干燥9～11小时，第二次逐渐升温至35～40℃干燥7～10小时(真空度13.3pa)，轧盖，灯检，包装入库。
本发明具有以下积极效果：
通过预先制备高纯度兰索拉唑钠盐，除去兰索拉唑原料合成和储存过程引入的杂质以及辅料尤其是氢氧化钠中的杂质，避免了杂质带入注射用兰索拉唑粉针剂，减少不溶性微粒，提高了注射用兰索拉唑的产品质量和储存稳定性，临床使用安全性高，不良反应少。
以下实施例有利于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
将52g兰索拉唑加至200ml异丙醇中，将33％氢氧化钠水溶液17g加入浆状物中，室温搅拌至溶液澄清，过滤除不溶物，冷却至5～10℃，过滤，滤饼用5℃异丙醇40ml分两次洗涤，50℃真空干燥，得固体兰索拉唑钠48.0g，HPLC纯度99.9％。
实施例2
称取兰索拉唑钠盐32g，加注射用水400ml，20-30℃搅拌至完全溶解，得溶液A，称取葡甲胺10g，加新鲜注射用水100ml搅拌至完全溶解，得溶液B，称取甘露醇60份，加新鲜注射用水800ml，搅拌至完全溶解，加3‰针用活性炭搅拌20分钟，脱炭过滤，得溶液C，先合并溶液B和溶液C，然后再与溶液A混合，补加新鲜注射用水至全量2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取样测含量和碱度PH(PH值控制在10.4～12.0之间)，热源，澄明度检查合格后，滤液半加塞分装于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35℃预冻保持4～5小时，逐渐升温至-15℃减压干燥9～11小时，第二次逐渐升温至35～40℃干燥7～10小时(真空度13.3pa)，轧盖，灯检，包装入库。
参考实施例1
取兰索拉唑30克，加0.2N氢氧化钠溶液431ml，30℃左右搅拌至完全溶解，如搅拌数分钟仍不能完全溶解，可滴加少量0.2N氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解。得溶液(1)，称取处方量的葡甲胺，加新鲜注射用水100ml搅拌至完全溶解。得溶液(2)，称取处方量的甘露醇，加新鲜注射用水800ml(全量的40％)搅拌至完全溶解，加3‰针用活性炭搅拌30分钟，脱炭过滤，得溶液(3)，先合并溶液(2)和溶液(3)，然后再与溶液(1)混合，补加新鲜注射用水至全量2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取样测含量和碱度PH(PH值控制在11.0～11.5之间)，热源，澄明度检查合格后，滤液半加塞分装于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35℃预冻保持约4小时，逐渐升温至-10℃减压干燥约9小时，第二次逐渐升温至35℃干燥约7小时(真空度13.3pa)，轧盖，灯检，包装。
试验1
分别取实施例2和参考实施例1制备的注射用兰索拉唑样品，室温条件下拟上市包装放置3个月，取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果表明，实施例2制备的注射用兰索拉唑和参考实施例1制备的注射用兰索拉唑相比较(见表1)，在有关物质，不溶性微粒，含量，稳定性等方面均比有较好。
方法：
【有关物质】避光操作，精密称取本品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为记录仪满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积。
【不溶性微粒】检查法参照中国药典2005年版一部附录IX光阻法依法测定。
【含量测定】色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺：磷酸(700：300：5：1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于1500。
测定法 取兰索拉唑对照品约50mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
表1
Claims (3)
1、一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于预先将兰索拉唑与氢氧化钠反应制备成高纯度的兰索拉唑钠盐，再将兰索拉唑钠，葡甲胺，甘露醇按质量比32：10：60投料，分别用注射用水溶解，制备注射用兰索拉唑冻干粉。
2、如权利要求1所述高纯度兰索拉唑盐的制备方法，其特征在于兰索拉唑1份加至异丙醇3～5份，搅拌成浆状物，再将33％氢氧化钠水溶液0.3～0.5份滴加至浆状物中，室温下搅拌20～30分钟，得澄清溶液，保温过滤，滤除不溶物，冷却至15℃以下，缓慢析出沉淀，过滤，5℃以下冷异丙醇0.5～2份分两次洗涤，40～60℃真空干燥得兰索拉唑钠盐。
3、如权利要求1所述注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：称取兰索拉唑钠盐32份，加注射用水400份，20-30℃搅拌至完全溶解，得溶液A，称取葡甲胺10份，加新鲜注射用水100份搅拌至完全溶解，得溶液B，称取甘露醇60份，加新鲜注射用水800份，搅拌至完全溶解，加3‰针用活性炭搅拌20分钟，脱炭过滤，得溶液C，先合并溶液B和溶液C，然后再与溶液A混合，补加新鲜注射用水至全量2000份，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取样测含量和碱度PH(PH值控制在10.4～12.0之间)，热源，澄明度检查合格后，滤液半加塞分装于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35℃预冻保持4～5小时，逐渐升温至-15℃减压干燥9～11小时，第二次逐渐升温至35～40℃干燥7～10小时(真空度13.3pa)，轧盖，灯检，包装入库。
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