CN101249078A - 雷贝拉唑钠冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，通过本发明技术方案制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂可以用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流对食管炎，卓－艾氏综合症等适应症。一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，含有雷贝拉唑钠和葡甲胺，雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1～1。其制备过程为：取葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠及其他辅料，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，通过本发明技术方案制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂可以用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流对食管炎，卓-艾氏综合症等适应症。
背景技术
消化系统病症是常见的多发病之一，其中溃疡病为最常见，其总发病率约占人口总数的10～12％，主要发病年龄为30～50岁。美国每年有40万人次患消化性溃疡，主要是因为吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激(如ASP、消炎痛、炎痛喜康等)引起的，美国男性发病率为10％，女性为5％。日本胃肠道发病率为5～10％，德国为12.3％。我国根据少数地调研结果为11.43％，上海居民患病率高达30.23％(北京、四川、辽宁省为23.66％)，其中消化道溃疡病发病率为4.54％。从全球销售市场来看，据IMS HEALTH的MIDS系统统计，治疗溃疡病药物一直稳居全球销售额首位。
近十几年抗溃疡药物研究已趋向于能选择性抑制胃酸分泌的药物，这些药物大致分为以下四类：①胆碱能M-受体拮抗剂，如哌仑西平；②组胺H2-受体拮抗剂，如西咪替丁和雷尼替丁；③粘膜保护促进剂，如前列腺素类似物PGE2等；④质子泵抑制剂(PPI)-H+/K+-APT酶抑制剂，如奥美拉唑和雷贝拉唑钠。80年代开发上市的PPI，因其作用机制独特，作用特异性高，作用强度大且时间长，广泛用于与酸有关的各种紊乱性疾病而日益受到青睐。
雷贝拉唑钠(Rabeprazole sodium)是日本卫材公司开发的新品种，代号E-3810，于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美国和瑞典上市，商品名：
剂型为肠溶片。用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流对食管炎，卓-艾氏综合症等适应症。雷贝拉唑钠作为新一代质子泵抑制剂，具有较高的pKa值，口服后可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。雷贝拉唑在抗分泌作用、抗幽门螺杆菌作用、药物的相互作用、药物的安全性及代谢的多态性等方面与第一代质子泵抑制药相比具有明显的优点。
由于雷贝拉唑钠酸不稳定，现有的雷贝拉唑钠制剂大多是口服肠溶制剂，只能在肠道吸收，口服起效慢，生物利用度低，制成注射剂可以大大提高雷贝拉唑钠的生物利用度。且起效迅速，但雷贝拉唑钠溶液稳定性差，在酸性、高温和光照条件下都极易发生降解，因而只能制备成非最终灭菌的冻干粉针剂。采用普通处方工艺制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，在使用过程中我们发现，当雷贝拉唑钠稀释液加入到氯化钠和葡萄糖输液中时，会有细微析出，且多为10μm和25μm以下小微粒，导致不溶性微粒超标，从而增加输液对人体的刺激性，有的还会引起血管栓塞，存在一定缺陷，其他公知技术都没有提出改善这些缺陷的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，通过本发明技术方案制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，解决了雷贝拉唑钠稀释液加入到氯化钠和葡萄糖输液中细微析出导致不溶性微粒超标的问题，减小了人体刺激性，提高了临床用药安全性，采用非最终灭菌的无菌过滤工艺作为无菌保障，不需高温灭菌，也不会在高温条件下使雷贝拉唑钠降解，临床使用方便，复溶迅速，稳定性好。
雷贝拉唑钠冻干粉针剂是采取以下方案实现：
雷贝拉唑钠的化学名称为：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，化学结构式为：
分子式为：C18H20N3NaO3S 分子量为：381.43
一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，含有雷贝拉唑钠和葡甲胺，雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1～1。
一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，所述的雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比优选为为1∶0.1～0.5，更优选为1∶0.2～0.3。
一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，还可以包括其他生物可接受的组分：
占所述粉针剂质量的10～80％的至少一种赋形剂；
占所述粉针剂质量的0.1～5％的至少一种稳定剂。
所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖苷和葡萄糖中的一种或其混合物。
所述的稳定剂选自亚硫酸酸钠和亚硫酸酸氢钠中的一种或其混合物。
一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，制备过程为：
取葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠及其他辅料，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。
本发明一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，通过在处方中添加与雷贝拉唑钠质量比为1∶0.1～1的葡甲胺，避免了雷贝拉唑钠稀释液加入到氯化钠和葡萄糖输液中细微析出导致不溶性微粒超标的情况，减小了人体刺激性，提高了临床用药安全性，采用非最终灭菌的无菌过滤工艺作为无菌保障，不需高温灭菌，也不会在高温条件下使雷贝拉唑钠降解，临床使用方便，复溶迅速，稳定性好。本发明制备所得的雷贝拉唑钠冻干粉针剂有关物质含量低，质量均一稳定，贮存和运输更加方便。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，生产成本低，可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 2g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例2：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 4g
亚硫酸钠 2g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠及亚硫酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例3：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 6g
甘露醇 10g
亚硫酸氢钠 2g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠、甘露醇及亚硫酸氢钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例4：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 10g
甘露醇 100g
亚硫酸钠 5g
亚硫酸氢钠 5g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠、甘露醇、亚硫酸钠及亚硫酸氢钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例5：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 20g
葡萄糖 200g
亚硫酸氢钠 7g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠及葡萄糖，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例6：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 4g
乳糖 50g
亚硫酸钠 10g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠、乳糖及亚硫酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例7：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 4g
右旋糖苷 80g
亚硫酸钠 2g
亚硫酸氢钠 2g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠、右旋糖苷、亚硫酸钠及亚硫酸氢钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例8：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 6g
甘露醇 200g
亚硫酸钠 1g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠、甘露醇及亚硫酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例9：
处方
雷贝拉唑钠 21.3g
葡甲胺 6g
甘露醇 20g
葡萄糖 20g
亚硫酸钠 10g
注射用水 加至 2000ml
共制成 1000瓶
取处方量葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠、甘露醇、葡萄糖及亚硫酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
实施例10：
取实施例1～10制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，分别用10ml注射用水溶解，再加入到葡萄糖和氯化钠输液中，分别按中国药典2005年版二部不溶性微粒测定法测定，结果见下表：
表1葡萄糖输液中不溶性微粒测定结果(单位：个)
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 10μm | 455 | 370 | 385 | 500 | 495 | 380 | 355 | 345 | 350 |
| 25μm | 15 | 0 | 5 | 5 | 20 | 0 | 5 | 5 | 5 |
表2氯化钠输液中不溶性微粒测定结果(单位：个)
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 10μm | 415 | 310 | 325 | 535 | 510 | 350 | 375 | 295 | 340 |
| 25μm | 10 | 0 | 0 | 5 | 10 | 5 | 0 | 0 | 5 |
Claims (8)
1、一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于含有雷贝拉唑钠和葡甲胺，雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1～1。
2、根据权利要求1所述的一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于雷贝拉唑钠的化学名称为：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，化学结构式为：
分子式为：C18H20N3NaO3S 分子量为：381.43
3、根据权利要求1所述的一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述的雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1～0.5。
4、根据权利要求3所述的一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述的雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.2～0.3。
5、根据权利要求1所述的一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于还可以包括其他生物可接受的组分：
占所述粉针剂质量的10～80％的至少一种赋形剂；
占所述粉针剂质量的0.1～5％的至少一种稳定剂。
6、根据权利要求5所述的一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖苷和葡萄糖中的一种或其混合物。
7、根据权利要求5所述的一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述的稳定剂选自亚硫酸酸钠和亚硫酸酸氢钠中的一种或其混合物。
8、权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备过程为：
取葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠及其他辅料，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装；
所述的雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1～1。
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| CNA2008100244617A CN101249078A (zh) | 2008-03-25 | 2008-03-25 | 雷贝拉唑钠冻干粉针剂 |
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