CN102552179A - 一种雷贝拉唑钠组合物冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种雷贝拉唑钠组合物，一种雷贝拉唑钠组合物，含有如下组分：雷贝拉唑钠20重量份、葡甲胺7.5-8.5重量份、甘露醇100-170重量份、亚硫酸钠9-10重量份、乙二胺四乙酸二钠4.5-5.5重量份。上述组合物制备的雷贝拉唑冻干粉针，制备工艺大大简化，其冻干时间也缩短，降低了生产成本，且外观饱满，稳定性好，复溶性好，且注射液的不溶性微粒很少。

Description

一种雷贝拉唑钠组合物冻干粉针及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种雷贝拉唑钠组合物，具体的，涉及一种雷贝拉唑钠组合物及其制备方法。

背景技术

溃疡性疾病是常见的一类疾病，且临床上易反复发作，常伴有严重的并发症，像胃、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、穿孔等，严重威胁人们的健康。质子泵抑制剂是人类与溃疡性疾病作斗争的有力武器。继奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑之后开发的第4个PPI，即质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPI)抗溃疡药雷贝拉唑。

雷贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium)的化学名称为：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。

化学结构式：

雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。H2受体拈抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高，雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。

现有技术中，雷贝拉唑钠剂型可以为口服肠溶制剂，如肠溶颗粒、肠溶片和肠溶胶囊等，也将其制成冻干粉针制剂。

专利申请CN02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋形剂和PH调节剂、抗氧剂等，赋形剂选用甘露醇或氯化钠，PH调节剂选用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。专利申请CN200810024461.7公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针，含有雷贝拉唑钠和葡甲胺，雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1-1，还包括质量百分比为10-80％的赋形剂，例如甘露醇、乳糖、右旋糖苷等，质量百分比为0.1-5％的稳定剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。专利申请CN200910305832.3公开了一种雷贝拉唑组合物，该组合物由活性成分雷贝拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠组成，所述的乙二胺四乙酸二钠与雷贝拉唑钠的重量比为0.05-0.5∶1，该组合物制备成冻干粉针制剂。

现有技术中公开的雷贝拉唑钠冻干粉针存在着种种缺陷，例如，制备工艺比较复杂或者耗时、耗能，或者冻干粉针在溶液中的不溶性微粒多，或者冻干粉针在水溶液中复溶性比较差，等等。

鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种雷贝拉唑钠组合物，该组合物制备成的雷贝拉唑冻干粉针的制备工艺大大简化，其冻干时间也缩短，降低了生产成本，同时，该冻干粉针的物稳定性好，在注射溶液中的溶解速度快，其溶液中的不溶性微粒很少。

本发明的另一个目的是提供一种雷贝拉唑钠冻干粉针，该冻干粉针的制备工艺大大简化，其冻干时间也缩短，降低了生产成本，同时，该冻干粉针的物稳定性好，在注射溶液中的溶解速度快，其溶液中的不溶性微粒很少。

本发明的最后一个目的是提供一种雷贝拉唑钠冻干粉针的制备方法，这种方法冻干时间缩短，制得的雷贝拉唑钠组合物的外观饱满、色泽均匀，且含水率比较低，其他性能均符合规定。

本实现本发明的第一个发明目的，采用如下技术方案：

一种雷贝拉唑钠组合物，含有如下组分：

优选地，所述的组合物含有如下组分：

一种含有上述雷贝拉唑钠组合物的雷贝拉唑钠冻干粉针。

一种雷贝拉唑钠冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：

(1)先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，调节溶液的PH至11.2-12.5；

(2)在步骤(1)配制的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤脱炭；

(3)步骤(2)得到的滤液进行冷冻干燥，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

所述的冷冻干燥的过程为：将滤液降温至-45--40℃，预冻1～2小时，抽真空，以5.4-6.0℃/h的速度，升温至25-30℃，再保温1～2小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

优选的，所述的冷冻干燥的过程为：将滤液降温至-42--40℃，预冻1～2小时，抽真空，以5.4-5.5℃/h的速度，升温至25-28℃，再保温1～1.5小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

所述活性炭的加入量为溶液总体积的0.05-0.5％g/ml，其优选0.02-0.15％g/ml。

在雷贝拉唑钠溶液中，加入溶液体积的0.05-0.5％g/ml的活性炭，此时活性炭对主药雷贝拉唑钠几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后的雷贝拉唑钠进行有关物质的检测，其总杂质在1.0％以下，细菌内毒素符合规定。

本发明的Ph调节剂包括磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸钠等。

上述步骤(2)中，加入活性炭之后，搅拌10～20分钟。

下面对本发明的技术方案进一步详细的介绍：

将药物制备成注射用冻干粉针制剂具有好多优点，比如，冷冻干燥在低温下进行，对许多热敏性的物质特别适用，且在冻结的状态下进行干燥，体积几乎不变，保持了原来的结构，等等。但是也存在着很大的缺陷，一般来说，干燥时间比较比较长，生产耗能大是该方法的突出的缺点，即提高的冻干粉针制剂的生产成本。比如专利申请02135784.6公开的雷贝拉唑钠冻干粉针，冷冻干燥过程至少需要32.5小时，申请02135784.6公开的雷贝拉唑钠冻干粉针，冷冻干燥时间至少需要30.5小时，专利申请201010152661.8公开的雷贝拉唑钠冻干粉针，冷冻干燥时间至少需要25小时。

本发明提供的雷贝拉唑钠组合物制备而成的雷贝拉唑冻干粉针，通过处方的筛选，冻干过程不仅工艺简单，只需要将其冷冻后，以5.5-6.0℃/h的升温速度，升温至25-30℃，不需要再另设两段升温过程，且得到的雷贝拉唑钠冻干粉针的外形疏松、饱满，且稳定性、复溶性等性能均很好，详见实验例。

综上所述，本发明提供的雷贝拉唑钠组合物，将其制备成注射用粉针稳定性好，且注射液的不溶性微粒很少；且使得制备过程中的冷冻干燥工艺简单、耗时短，大大的降低了生产成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案进一步的解释说明。

实施例1

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，磷酸氢二钠调节溶液的PH至11.5；在上述配制的溶液中加入0.1％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液降温至-42℃，预冻2小时，抽真空，以5.5℃/h的速度升温至30℃，再保温1小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

实施例2

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，磷酸钠调节溶液的PH至11.8；在上述配制的溶液中加入0.05％g/ml活性炭，搅拌20分钟、过滤脱炭；将滤液降温至-40℃，预冻2小时，抽真空，以5.8℃/h的速度升温至25℃，再保温2小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

实施例3

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，调节溶液的PH至11.2；在上述配制的溶液中加入0.5％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液降温至-45℃，预冻1小时，抽真空，以5.5℃/h的速度升温至27℃，再保温2小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

实施例4

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，氢氧化钠调节溶液的PH至12.0；在上述配制的溶液中加入0.15％g/ml活性炭，搅拌10分钟、过滤脱炭；将滤液降温至-45℃，预冻1小时，抽真空，以6.0℃/h的速度升温至30℃，再保温1小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

实施例5

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，磷酸钠调节溶液的PH至12.5；在上述配制的溶液中加入0.1％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液降温至-40℃，预冻1.5小时，抽真空，以5.5℃/h的速度升温至28℃，再保温1小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

实施例6

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，磷酸氢二钠调节溶液的PH至11.5；在上述配制的溶液中加入0.02％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液降温至-40℃，预冻1.0小时，抽真空，以5.4℃/h的速度升温至25℃，再保温1.5小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

实验例1

本实验例是本发明的实验例1的雷贝拉唑钠产品的稳定性试验。

1.加速试验

取三批本产品，模拟市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定。见表1。

表1雷贝拉唑钠冻干粉针样品加速试验

结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置6个月，有关物质、水分及其它指标均无明显变化，本品质量基本稳定。

2.长期试验

取三批样品分别按照《中国药典》2005版第二部长期试验方法，分别于3、6、9、12、24、30月末取样测定各项指标，试验结果见表2。

表2雷贝拉唑钠冻干粉针长期试验

结果表明，本品在温度为25℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置30个月，经取样检测，各项指标基本不变。

对本发明其他的实施例的雷贝拉唑钠冻干粉针进行上述加速试验、长期实验，且结果与之相吻合。

实验例2

本实验例是对实施例1-6的雷贝拉唑钠组合物冻干粉针溶于注射液中，出现不溶性微粒的情况进行试验，用将雷贝拉唑钠冻干粉针用注射用水溶解，再加入到5％葡萄糖和0.9％氯化钠输注溶液中，在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置24，取10mL参考中国药典2005年版第二部不溶性微粒测定法测定，具体数据如表3：

表3不溶性微粒测定结果(单位：个)

从上表可以看出本发明的雷贝拉唑钠冻干粉针在注射液中，不溶性微粒更少。

实验例3

本实验例是对不同处方采用本发明的制备过程，所得到的雷贝拉唑钠冻干粉针的性能进行分析，选用本发明的实施例5的雷贝拉唑钠冻干粉针作为实验产品，其他对比样品均采用实施例5的制备工艺，不同的是雷贝拉唑冻干粉针的处方，对比样品1采用专利申请CN200910305832.3实施例1的处方，对比样品2采用专利申请CN200910243915.4实施例6的处方，对比样品3采用专利申请CN200810024461.7实施例4的处方，实验例5、对比样品1、对比样品2、对比样品3的雷贝拉唑钠冻干粉针的性能如下：

表4不同配方相同制备方法所得冻干粉针的结果

从表4的实验结果看出，采用本发明的雷贝拉唑钠组合物制备的冻干粉针制剂，在制备工艺比较简单、耗时少的情况下，冻干粉针的各项性能均保持良好。

对本发明其他的实施例的雷贝拉唑钠冻干粉针进行上述实验，且结果与之相吻合。

实验例4

本实验例是对本发明的雷贝拉唑钠冻干粉针溶于注射液时溶解速度试验，溶解速度试验方法：按临床用药的溶解方法，等量的样品分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上振摇。以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表5)。

表5雷贝拉唑钠粉针在注射用水中的溶解速度

从表中数据可以得出，本发明的雷贝拉唑组合物制成的注射用冻干粉针的溶解速度很快。

Claims (8)

1.一种雷贝拉唑钠组合物，含有如下组分：

2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的组合物含有如下组分：

3.一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂包含权利要求1或2所述的雷贝拉唑钠组合物。

4.一种权利要求3所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)先将处方量的雷贝拉唑钠、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，搅拌使其溶解，调节溶液的PH至11.2-12.5；

(2)在步骤(1)配制的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤脱炭；

(3)步骤(2)得到的滤液进行冷冻干燥，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥的过程为：将滤液降温至-45--40℃，预冻1～2小时，抽真空，以5.4-6.0℃/h的速度，升温至25-30℃，再保温1～2小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥的过程为：将滤液降温至-42--40℃，预冻1～2小时，抽真空，以5.4-5.5℃/h的速度，升温至25-28℃，再保温1～1.5小时，即得到贝拉唑钠冻干粉针。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭的加入量为溶液总体积的0.05-0.5％g/ml。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭的加入量为溶液总体积的0.02-0.15％g/ml。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加入活性炭之后，搅拌10～20分钟。