CN102949354B - 一种供注射用雷贝拉唑钠组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种供注射用雷贝拉唑钠组合物，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其中雷贝拉唑钠和依地酸二钠的重量比为1:0.15～1。本发明的供注射用的雷贝拉唑钠组合物可以不含甘露醇等填充剂，在保证产品外观和复溶性符合注射剂要求的前提下，本发明显著的提高了产品的冻干速率，避免了额外的升华时间，因而提高了生产效率，并降低了生产能耗，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种供注射用的雷贝拉唑钠组合物，属于医药制剂技术领域。
背景技术
雷贝拉唑钠（Rabeprazole sodium）化学名为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，结构式为
雷贝拉唑钠是日本卫材公司开发的新品种，于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美国和瑞典上市，剂型为肠溶片。用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流性食管炎，卓-艾氏综合症等适应症。雷贝拉唑钠作为新一代质子泵抑制剂，具有较高的pKa值，在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。雷贝拉唑钠在抗分泌作用、抗幽门螺杆菌作用、药物的相互作用、药物的安全性及代谢的多态性等方面与第一代质子泵抑制药相比具有明显的优点。在病人不能服用口服制剂或临床急救的情况下，开发其注射制剂是合理的选择。
目前注射用雷贝拉唑钠多采用注射用雷贝拉唑钠和填充剂（赋形剂）、pH调节剂、抗氧剂等组成。固体成分大，冻干过程耗时长。
中国专利申请02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋形剂和pH调节剂、抗氧剂等。赋形剂选用甘露醇或氯化钠，pH调节剂选用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。其冻干过程如下：-40℃~-35℃预冻5-7小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约28~32小时，再继续升温至10℃，高温真空干燥约2.5~3.5小时，使冻干品的水分达到标准要求，得到注射用雷贝拉唑钠，整个冻干过程耗时40小时以上。
中国专利申请201210011133.X公开了一种雷贝拉唑钠药物组合物及其制备方法，该药物组合物由雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料组成，所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠，还包括葡甲胺和亚硫酸钠。其冻干过程如下：将滤液从室温快速降温至-25~-20℃，维持2.5~3小时，然后再降至-35~-45℃，预冻3~4小时，抽真空，在5~7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5~10℃，真空干燥16~18小时，继续升温，在2~4小时内升至30~35℃，真空干燥5-10小时，得到雷贝拉唑钠组合物针，冻干过程耗时30小时以上。
中国专利申请201010152661.8公开了一种雷贝拉唑钠粉针剂及其制备方法，其采用的赋形剂选自甘露醇，具体重量比为雷贝拉唑钠:甘露醇=1:2-2.5，优选的重量比为雷贝拉唑钠:甘露醇=1:2。其冻干过程如下：样品在-40℃预冻10小时，抽真空，保持真空度在20Pa，缓慢升温至-20℃，保持约10小时;再缓慢升温至30℃，保持6小时，压塞，轧盖。
现有技术在制备注射用雷贝拉唑钠时，均不可避免地使用甘露醇等填充剂，其处方复杂，且冻干时间较长，需要额外的升华时间。
发明内容
本发明人为了克服雷贝拉唑钠组合物在生产过程冻干时间长，生产效率低下、能耗高的技术缺陷，进行了大量的试验实验，意外地发现，在组合物制备过程中不加入填充剂，可以大大缩短冻干时间，避免了额外的升华时间，得到的组合物外观饱满，含水量低。由于大大缩短了冻干时间，避免了药液冻干过程的降解，组合物的含量更高，有关物质（其他杂质）更低。而且不使用甘露醇等填充剂时，同样能得到外观较饱满且复溶较好的注射用雷贝拉唑钠组合物，同时显著地提高了产品的冻干速率，因而提高了生产效率，并降低了生产能耗，适合工业化大生产，同时减少了辅料的使用，临床安全性更高。
本发明通过如下技术方案实现：
一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其中雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~1。
根据本发明，所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径为80～110nm，孔隙率为92%～98%。
根据本发明，所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径优选为90～100nm，孔隙率为94%～96%。
根据本发明，所述的注射用雷贝拉唑钠组合物还含有pH调节剂。优选地，所述的pH调节剂为碱性化合物，更优选为氢氧化钠。
根据本发明，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~0.8，更优选为0.4~0.6，最优选地雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.5。
根据本发明，所述的供注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~0.4。
根据本发明的供注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.4~0.6。
根据本发明的供注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.6~1。
根据本发明的供注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.6~0.8。
根据本发明的供注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.8~1。
优选地，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.5。
根据本发明的注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的组合物不含有甘露醇。
即，优选地，本发明提供一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其中雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~1（优选1:0.15~0.8，更优选为0.4~0.6，最优选为1:0.5），其中不含有甘露醇。更优选地，本发明提供一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其中雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~1（优选1:0.15~0.8，更优选为0.4~0.6，最优选为1:0.5），所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径为80～110nm（优选为90～100nm），孔隙率为92%～98%（优选94%～96%），其中不含有甘露醇。
根据本发明的注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的组合物不含有填充剂。优选地，本发明提供一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其中雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~1（优选1:0.15~0.8，更优选为0.4~0.6，最优选为1:0.5），其中不含有填充剂。更优选地，本发明提供一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其中雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~1（优选1:0.15~0.8，更优选为0.4~0.6，最优选为1:0.5），所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径为80～110nm（优选为90～100nm），孔隙率为92%～98%（优选94%～96%），其中不含有填充剂。根据本发明的注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的组合物含有少量填充剂。优选地，所述填充剂的加入量为雷贝拉唑钠重量的1～8%，更优选为2～6%，还更优选为3-5%。
根据本发明，所述的填充剂优选甘露醇，加入甘露醇的量优选为雷贝拉唑钠重量的1～8%，更优选为2～6%，还更优选为3-5%。
本发明中，不用加入大量填充剂（即甘露醇）或者不加入甘露醇，只加入金属离子螯合剂（依地酸二钠），减少了溶解溶剂，冻干后的冻干粉粒径和孔隙率均有优势。
本发明还提供一种注射用雷贝拉唑钠组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按质量比1:0.15~1分别称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠，置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀；
（2）用碱性化合物（优选氢氧化钠）调节溶液pH值为10.5~12.5；
（3）药液用微孔过滤滤器除菌过滤得到滤液；
（4）滤液分装于西林瓶内，半加胶塞；
（5）真空冷冻干燥：先将制品预冻至-55~-40℃，保温1~3小时，开始抽真空，将温度升至-5~5℃，保持3~5小时，再升温至35~45℃，保持4~6小时，30℃保温2~3小时即得到供注射用雷贝拉唑钠组合物。
根据本发明，所述注射用雷贝拉唑钠组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）按质量比1:0.15~0.4分别称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀；
（2）用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；
（3）药液用0.22um滤器除菌过滤得到滤液；
（4）滤液分装于西林瓶内，半加胶塞；
（5）真空冷冻干燥：先将制品预冻至-55~-40℃，保温1~3小时，开始抽真空，将温度升至-5~5℃，保持3~5小时，再升温至35~45℃，保持4~6小时，30℃保温2~3小时即得到供注射用雷贝拉唑钠组合物。
根据本发明，所述的注射用雷贝拉唑钠组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）按质量比1:0.4~0.6分别称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀；
（2）用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；
（3）药液用0.22um滤器除菌过滤得到滤液；
（4）滤液分装于西林瓶内，半加胶塞；
（5）真空冷冻干燥：先将制品预冻至-55～-40℃，保温1~3小时，开始抽真空，将温度升至-5~5℃，保持3~5小时，再升温至35~45℃，保持4~6小时，30℃保温2~3小时即得到供注射用雷贝拉唑钠组合物。
根据本发明，所述的注射用雷贝拉唑钠组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）按质量比1:0.6~1分别称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀；
（2）用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；
（3）药液用0.22um滤器除菌过滤得到滤液；
（4）滤液分装于西林瓶内，半加胶塞；
（5）真空冷冻干燥：先将制品预冻至-55~-40℃，保温1~3小时，开始抽真空，将温度升至-5~5℃，保持3~5小时，再升温至35~45℃，保持4~6小时，30℃保温2~3小时即得到供注射用雷贝拉唑钠组合物。
根据本发明，所述的注射用雷贝拉唑钠组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）按质量比1:0.5分别称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀；
（2）用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；
（3）药液用0.22um滤器除菌过滤得到滤液；
（4）滤液分装于西林瓶内，半加胶塞；
（5）真空冷冻干燥：先将制品预冻至-55~-40℃，保温1~3小时，开始抽真空，将温度升至-5~5℃，保持3~5小时，再升温至35~45℃，保持4~6小时，30℃保温2~3小时即得到供注射用雷贝拉唑钠组合物。
与现有技术相比，本发明简化了处方组成，在保证产品外观和复溶性符合注射剂要求的前提下，本发明显著的提高了产品的冻干速率，避免了额外的升华时间，因而提高了生产效率，并降低了生产能耗，适合工业化大生产。本发明的组合物含水量低，由于大大缩短了冻干时间，避免了药液冻干过程的降解，组合物的含量更高，有关物质更低。
此外，本发明可以有效提高注射用雷贝拉唑钠的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定和一致性，其质量优良，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用具有更好的安全性。
本发明的制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，可以产生客观的经济和社会效益。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进都不违背本发明的精神。
本发明得到的制剂均采用如下的检测方法：
【有关物质】取本品内容物约22mg，置20ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸盐溶液（0.05mol/L磷酸氢二钠溶液用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节pH至7.0，即得）-甲醇（40：60）为流动相；检测波长为290nm。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图，理论板数按雷贝拉唑钠峰计算，应不得低于2000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5%)。
【水分】精密称取供试品内容物1支，照水分测定法（中国药典2010年版二部附录ⅧM）测定，水分应不得过3.0%。
现有技术在水作溶剂的情况下，制备雷贝拉唑钠组合物过程中必须加入大量甘露醇等填充剂来确保组合物的骨架，而大量辅料甘露醇的加入有可能引起临床用药的隐患。由于大量甘露醇的使用，易导致最终冻干品不溶性微粒超标，而且需要更多的溶剂——水来溶解，大量的水延长了冻干时间，雷贝拉唑钠溶液在长时间的放置容易产生降解。
本发明注射用雷贝拉唑钠组合物及其制备方法，减少甚至避免了填充剂（如甘露醇）的使用，减少了水的使用，解决了冻干周期长的问题，避免了注射用雷贝拉唑钠组合物骨架及冻干微结构塌陷，制备出与现有技术制备的产品显著不同的注射用雷贝拉唑钠冻干制剂，该冻干制剂具有显著的冻干结构、平均粒径和孔隙率。
对照例1（参考CN201010508582.6实施例1）
处方：
称取处方量的依地酸二钠2g，加900ml注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠20g，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.2，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22μm微孔滤膜除菌精滤，经中间体检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，把分装好的制品溶液放入冻干箱内隔板上在-45℃下预冻4h，使干燥箱内的真空度达13.33Pa以下，再缓缓加温使制品温度从-45℃逐渐升至-15℃进行升华干燥，升华干燥结束后，继续升温，使制品在40℃下继续干燥5h即得组合物，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得。
对照例2（参考CN200910305832.3实施例5）
处方：
先将4.0g依地酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为30℃下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入120g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液pH至11.5；在上述配制的溶液中加入0.2%（g/ml）活性炭，搅拌15min，过滤脱碳；将滤液从室温快速降温至-23℃，维持-23℃2.5小时，然后再降温至-38℃，预冻3小时，抽真空，在6小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至5℃，维持5℃真空干燥16小时，再在3小时内升温至33℃，维持33℃真空干燥7小时，即得雷贝拉唑钠组合物。
对照例3
处方：
称取依地酸二钠4g、甘露醇120g置配制罐内，加入注射用水3600ml，搅拌使溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠20g搅拌溶解，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.0，加注射用水至4000ml混合均匀；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时，得到黄色粘稠油状物。
对照例4
处方：
称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.0；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时即得到组合物。
对照例5
处方：
称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.0；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时即得到组合物。
实施例1
处方：
称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时即得到组合物针。
实施例2
处方：
称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时即得到组合物针。
实施例3
处方：
称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时即得到组合物针。
实施例4
处方：
称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时即得到组合物针。
实施例5
处方：
称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；配制的药液用0.22um滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞。制品首先预冻至-45℃，保温2小时，开始抽真空，将温度升至0℃，保持4小时，再升温至40℃，保持5小时，30℃保温3小时即得到组合物针。
试验例1
将对照例1～5和实施例1～5得到的冻干制剂分别检查平均粒径、孔隙率、复溶性、可见异物、澄清度及不溶性微粒，其中平均粒径和孔隙率采用将组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径和孔隙率，其结果见表1。
表1注射用雷贝拉唑钠冻干制剂检查结果
由表1可知，本发明的技术方案（实施例1～5）与现有技术（对照例1～5）比较，具有更佳的平均粒径和孔隙率，显著提高了注射用雷贝拉唑钠组合物的复溶性能，同时在不溶性微粒的质量水平上具有明显优势，大幅降低临床使用时因不溶性微粒引起的毛细管栓塞等用药风险。
试验例2
将对照例1～5和实施例1～5得到的冻干制剂分别检查水分和有关物质，其结果见表2.
表2注射用雷贝拉唑钠冻干制剂有关物质和水分检查结果
由表2可以看出，本发明的技术方案（实施例1～5）与现有技术（对照例1～5）比较，由于辅料少，采用的溶剂少，冻干时间短，得到的组合物水分低。由于溶液冻干时间更短，主药降解少，有关物质（即杂质）少，临床用药更稳定，疗效更确切。
Claims (1)
1.一种供注射用雷贝拉唑钠组合物，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其特征在于，雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15～1，所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径为80～110nm，孔隙率为92%～98%，所述组合物由如下方法制备得到：
（1）按质量比1:0.15～1分别称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀；
（2）用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5-12. 5；
（3）药液用0.22um滤器除菌过滤得到滤液；
（4）滤液分装于西林瓶内，半加胶塞；
（5）真空冷冻干燥：先将制品预冻至-55℃--40℃，保温1-3小时，开始抽真空，将温度升至-5℃-5℃，保持3-5小时，再升温至35℃-45℃，保持4-6小时，30℃保温2-3小时即得到供注射用雷贝拉唑钠组合物。
2. 根据权利要求1的组合物， 其特征在于，所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径为90～100 nm，孔隙率为94%～96%。
3.根据权利要求1或2所述的供注射用雷贝拉唑钠组合物的制备方法，其特征在于：所述方法是由如下步骤构成：
（1）按质量比1:0.15~1分别称取雷贝拉唑钠和依地酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀；
（2）用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5~12.5；
（3）药液用0.22μm滤器除菌过滤得到滤液；
（4）滤液分装于西林瓶内，半加胶塞；
（5）真空冷冻干燥：先将制品预冻至-55℃~-40℃，保温1~3小时，开始抽真空，将温度升至-5℃~5℃，保持3~5小时，在升温至35℃~45℃，保持4~6小时，30℃保温2~3小时即得到供注射用雷贝拉唑钠组合物。
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