CN101627996A - 一种雷贝拉唑钠组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种雷贝拉唑钠组合物，该组合物由活性成分雷贝拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠组成，所述的乙二胺四乙酸二钠与雷贝拉唑钠的重量比为0.05－0.5∶1。该组合物制备成固体粉针制剂是通过如下方法：先将处方量的二乙胺四乙酸二钠溶于注射用水中，在温度为25－35℃的条件下再加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入处方量的甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的pH至11.5－12.5；上述配制的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤脱炭；得到的滤液进行冷冻干燥，即得到雷贝拉唑冻干粉针。所得雷贝拉唑钠粉针外观饱满，稳定性好，复溶性好，且注射液的不溶性微粒很少。

Description

一种雷贝拉唑钠组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种雷贝拉唑钠组合物，具体的，涉及一种雷贝拉唑钠组合物及其制备方法。

背景技术

溃疡性疾病是常见的一类疾病，且临床上易反复发作，常伴有严重的并发症，像胃、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、穿孔等，严重威胁人们的健康。质子泵抑制剂是人类与溃疡性疾病作斗争的有力武器。日本的卫材公司的质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPI)抗溃疡药雷贝拉唑是继Astra公司的奥美拉唑，武田公司的兰索拉唑(lansorazole)和Byk Gulden公司的泮托拉唑(pantoprazole)之后开发的第4个PPI。

雷贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium)的化学名称为：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。

化学结构式：

雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓艾氏综合征等。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高，雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。

雷贝拉唑钠的稳定性与PH值有关，在酸性介质中快速降解，但在碱性条件下相对稳定，目前临床上常见的雷贝拉唑的剂型是口服肠溶制剂，如肠溶颗粒、肠溶片和肠溶胶囊等。雷贝拉唑有较明显的肝首过效应，经小肠吸收，主要分布于胃肠道，雷贝拉唑肠溶片口服后，血浆浓度达峰时间为2.0-5.0小时，从药物动力学的参数可以看出，它达峰时间在3-5小时，延缓了吸收和初始抑酸作用，生物利用度低。所以将其制成注射用粉针可以大大提高雷贝拉唑钠的生物利用度。

专利申请CN02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋形剂和PH调节剂、抗氧剂等，赋形剂选用甘露醇或氯化钠，PH调节剂选用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠，该雷贝拉唑钠粉针由如下方法制备：取一定量的活性组分雷贝拉唑钠、赋形剂、Ph调节剂、抗氧化剂，将其溶解于无菌注射水中，经0.22μm的微孔滤膜过滤，按制剂规格要求分装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，预冻-40℃--35℃ 5-7小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约25-32小时，再继续升温至10℃，高温真空干燥约2.5-3.5小时，使冻干品的水分达到标准要求，即得到注射用雷贝拉唑钠。

专利申请CN200810024461.7公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针，含有雷贝拉唑钠和葡甲胺，雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1-1，还包括质量百分比为10-80％的赋形剂，例如甘露醇、乳糖、右旋糖苷等，质量百分比为0.1-5％的稳定剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。该冻干粉针的制备过程为：取葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠及其他辅料，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液罐装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。

为了提高雷贝拉唑钠的稳定性能，同时也便于存放、运输，将其制成雷贝拉唑钠冻干粉针的剂型，但是现有技术的注射用雷贝拉唑钠粉针在水溶液中的溶解比较缓慢，溶解之后溶液中的不溶性微粒的数量比较多等缺点，给注射使用带来了不便。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种雷贝拉唑钠组合物，该组合物稳定性好，以固体粉针制剂形式储放，将其溶于水而配成可注射用水溶液，在注射溶液中的溶解速度快，其溶液中的不溶性微粒很少。

本发明的另一个目的是提供一种雷贝拉唑钠冻干粉针的制备方法，这种方法制得的雷贝拉唑钠组合物的外观饱满、色泽均匀，且含水率比较低，其他性能均符合规定。

为实现本发明的第一目的，提供一种雷贝拉唑钠组合物，该组合物由活性成分雷贝拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠组成。

所述的乙二胺四乙酸二钠与雷贝拉唑钠的重量比为0.05-0.5∶1，其优选0.1-0.3∶1，更优选0.15-0.25∶1。

本发明所述的雷贝拉唑钠由于在酸性条件下极易降解，且雷贝拉唑钠经肠给药时的生物利用率低，所以将雷贝拉唑组合物制备成注射用固体粉针，在使用时将组合物溶解配成注射液，作为注射液尤其是静脉滴注用注射液中的不溶性微粒不得超过一定范围，否则会给人体带来不适感。雷贝拉唑钠在酸性或中性条件下不稳定，加入到氯化钠或葡萄糖溶液中析出不溶性微粒，在专利申请CN200810024461.7公开的雷贝拉唑钠组合物，在雷贝拉唑钠组合物处方中加入葡甲胺，减少雷贝拉唑钠组合物在注射用水溶液中析出不溶性微粒，同时加入稳定剂保证雷贝拉唑钠的稳定性。在本发明中的雷贝拉唑钠组合物中，加入了二乙胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)，在EDTA-2Na的作用下，不需要加入其它稳定剂，当其组合物加入到常规用输液溶液中，雷贝拉唑钠注射液中的不溶性微粒极少，从而达到注射液规定要求。实验例1为雷贝拉唑钠组合物中分别加葡甲胺与加二乙胺四乙酸二钠时，溶液中不溶性微粒检测实验。

本发明对EDTA-2Na的用量进行筛选，确定乙二胺四乙酸二钠的加入量与雷贝拉唑钠的重量比为0.05-0.5∶1，EDTA-2Na的加入量太少，对雷贝拉唑钠水溶液的不溶性微粒的影响不大，或几乎没有影响，但是加入的EDTA-2Na的量太多，提高了组合物制备成本。在加入EDTA-2Na的雷贝拉唑钠组合物的稳定性也有明显的提高了。

所述的雷贝拉唑钠组合物由如下成分组成：

雷贝拉唑钠            1重量份

二乙胺四乙酸二钠      0.05-0.5重量份

甘露醇                3.0-10重量份。

其优选：

雷贝拉唑钠            1重量份

二乙胺四乙酸二钠      0.1-0.3重量份

甘露醇                3.0-10重量份。

上述的雷贝拉唑钠组合物更优选由如下成分组成：

雷贝拉唑钠               1重量份

二乙胺四乙酸二钠         0.15-0.25重量份

甘露醇                   5.5-9.0重量份。

一种含有上述雷贝拉唑钠组合物的雷贝拉唑钠冻干粉针。

为实现本发明的另一个目的，提供一种雷贝拉唑钠冻干粉针的制备方法。

采用如下技术方案：

(1)先将处方量的二乙胺四乙酸二钠溶于注射用水中，在温度为25-35℃的条件下再加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入处方量的甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至11.5-12.5；

(2)在步骤(1)配制的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤脱炭；

(3)步骤(2)得到的滤液进行冷冻干燥，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

所述活性炭的加入量为溶液总体积的0.05-0.5％g/ml，其优选0.02-0.15％g/ml。

活性炭的用量对产品的影响，如果活性炭用量太多，会导致吸附溶液中的活性成分，使其产品的产率降低，如果活性炭用量太少，不能完全将溶液脱色、去热源、除杂质，进而影响产品的质量、纯度等性能。所以对活性炭的用量的选择应该综合考虑。

在雷贝拉唑钠溶液中，加入溶液体积的0.01-0.2％g/ml的活性炭，此时活性炭对主药雷贝拉唑钠几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后的雷贝拉唑钠进行有关物质的检测，其总杂质在1.0％以下，单个杂质在0.5％以下，细菌内毒素符合规定。详见实验例2。

上述步骤(2)中，加入活性炭之后，搅拌10～20分钟。

在原辅料溶解过程中，将其溶液温度控制在25-35℃，在此温度下，EDTA-2Na的部分官能团通过静电作用或配位键或氢键等作用吸附于活性成分雷贝拉唑钠容易形成晶体(晶核)表面的活性点上，形成稳定性很好的络合物，所得溶液经冷冻干燥后得到雷贝拉唑钠冻干粉针在水溶液中溶解之后，其注射液的不溶性微粒比其在常温下溶解得到的雷贝拉唑钠冻干粉针溶解后的注射液中的不溶性颗粒更少，符合规定。

本发明的Ph调节剂包括磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸钠等。

步骤(3)所述的冷冻干燥过程包括，将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持-25～-20℃的时间为2.5～3小时，然后再降至-45-35℃，预冻3～4小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5～10℃，维持-5～10℃真空干燥16～18小时，继续升温，在2～4小时内升至30～35℃，维持30～35℃真空干燥5～10小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

上述步骤(3)中，冷冻干燥过程分三个阶段，冷冻、升华、干燥过程。

1、冷冻

本发明所述的雷贝拉唑钠冻干粉针的冷冻干燥过程中，雷贝拉唑钠溶液的冷冻过程分两步完成。综合考虑冻结产品干燥过程、产品的外观形态和水分的含量，先将其快速冷冻至共熔点以下，并在在温度保持一段时间，使其初步冻结。将雷贝拉唑钠溶液快速降温至-25～-20℃时，由于温度梯度和降温速度的控制，形成的冰晶的不会很小，干燥时干层阻力大、升华慢，也不会使得冰晶很大，产品外观粗糙，溶解速度比较慢等缺点。

初步冻结雷贝拉唑钠后，再进一步将其降温，使其完全冻结，如果药液没有完全冻结，在真空升华干燥时，液体沸腾，造成喷瓶现象。

本发明所述的雷贝拉唑钠冻干粉针的冷冻干燥过程中，由于在干燥时，水分升华的温度和时间控制，90％以上的水分除去，之后，升温干燥，可以将雷贝拉唑钠冻干粉针的水分低于0.8％，并且活性药物的稳定性提高。

2、升华

药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度升至-5～10℃；然后保温。

升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择-5～10℃，而不是更高的更加接近共融点，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。

此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。

因此，过高温度或过长时间的升华或保温，对本发明均有不利影响，经过大量实验筛选，可参见实验例4，得到升华温度为-5～10℃，保温时间为16～18小时。

升华期间的压强为10Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为10Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行。

3、干燥

在干燥期即除去结合水的过程，在升华干燥后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水是未被冻结的，在一次干燥中不能除去。本发明在升华干燥后，将温度在2～4小时内升温至30～35℃，维持30～35℃的时间为5～10小时，所得冻干产品的水分低于0.8％，本领域技术人员公知，冻干产品的水分越低，其稳定性越好。

本发明冷冻干燥工艺优选方案为：将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持-25～-20℃的时间为2.5～3小时，然后再降至-45～-40℃，预冻3小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至0～5℃，维持0～5℃真空干燥16～18小时，继续升温，在2.5～4小时内升至35℃左右，维持35℃左右真空干燥6～8小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

本发明提供的雷贝拉唑钠组合物中在处方中加入了EDTA-2Na，其活性组分的稳定性提高，该组合物制备成固体粉针制剂形式，如雷贝拉唑钠冻干粉针，其溶于输注液体(例如5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液等)时，该注射液的不溶性微粒少，本发明的雷贝拉唑钠注射液的不溶性颗粒明显减少。

综上所述，本发明提供的雷贝拉唑钠组合物的组成简单，将其制备成注射用粉针稳定性好，且注射液的不溶性微粒很少；通过对制备雷贝拉唑钠冻干过程中溶解温度以及冻干工艺的改进，得到的雷贝拉唑钠质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性，不溶性微粒明显减少，同时，使得所得产品剂量可控，外观优良；包装体积小，包装材料要求低，降低了包装成本和运输成本。

具体实施方式

实施例1

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠              20g

二乙胺四乙酸二钠        5.0g

甘露醇                  150g

                        1000瓶

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将5.0g二乙胺四乙酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为30℃的条件下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入150g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至11.5；在上述配制的溶液中加入0.1％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-22℃，维持-22℃的时间为2.5小时，然后再降至-40℃，预冻3小时，抽真空，在6小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至5℃，维持5℃的时间16小时，继续升温，再在3小时内升至35℃，维持35℃真空干燥5小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

实施例2

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠         20g

二乙胺四乙酸二钠   3.0g

甘露醇             200g

                   1000瓶

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将3.0g二乙胺四乙酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为25℃的条件下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入200g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至12.0；在上述配制的溶液中加入0.15％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-20℃，维持-20℃的时间为2.5小时，然后再降至-45℃，预冻3小时，抽真空，在5小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至8℃，维持8℃真空干燥18小时，继续升温，再在2小时内升至35℃，维持35℃真空干燥7小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

实施例3

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠             20g

二乙胺四乙酸二钠       6.0g

甘露醇                 100g

                       1000瓶

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将6.0g二乙胺四乙酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为35℃的条件下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入100g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至12.5；在上述配制的溶液中加入0.05％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-25℃，维持-25℃的时间为3.0小时，然后再降至-43℃，预冻4小时，抽真空，在5小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5℃，继续升温至，维持-5℃真空干燥16小时，再在2小时内升至30℃，维持30℃真空干燥10小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

实施例4

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠            20g

二乙胺四乙酸二钠      2.0g

甘露醇                60g

                      1000瓶

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将2.0g二乙胺四乙酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为25℃的条件下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入60g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至12.0；在上述配制的溶液中加入0.01％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-24℃，维持-24℃的时间为3.0小时，然后再降至-35℃，预冻4小时，抽真空，在7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至10℃，继续升温，维持10℃真空干燥16小时，再在2.5小时内升至30℃，维持30℃真空干燥8小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

实施例5

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠             20g

二乙胺四乙酸二钠       4.0g

甘露醇                 120g

                       1000瓶

雷贝拉唑钠组合物的制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将4.0g二乙胺四乙酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为30℃的条件下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入120g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至11.5；在上述配制的溶液中加入0.2％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-23℃，维持-23℃的时间为2.5小时，然后再降至-38℃，预冻3小时，抽真空，在6小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至至5℃，维持5℃真空干燥16小时，继续升温，再在3小时内升至33℃，维持33℃真空干燥7小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

实施例6

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠             20g

二乙胺四乙酸二钠       10.0g

甘露醇                 110g

                       1000瓶

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将10.0g二乙胺四乙酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为28℃的条件下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入110g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至12.0；在上述配制的溶液中加入0.18％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-20℃，维持-20℃的时间为2.5小时，然后再降至-45℃，预冻3小时，抽真空，在5小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至8℃，维持8℃真空干燥18小时，继续升温，再在2小时内升至35℃，维持35℃真空干燥7小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

实施例7

雷贝拉唑钠组合物处方：

雷贝拉唑钠              20g

二乙胺四乙酸二钠        1.0g

甘露醇                  90g

                        1000瓶

雷贝拉唑钠组合物制备成雷贝拉唑钠粉针的制备方法：

先将1.0g二乙胺四乙酸二钠溶于4000ml注射用水中，在温度为30℃的条件下再加入20g雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入90g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至11.5；在上述配制的溶液中加入0.1％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-22℃，维持-22℃的时间为3小时，然后再降至-42℃，预冻3小时，抽真空，在6小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至5℃，维持5℃的时间16小时，继续升温，再在2.5小时内升至35℃，维持35℃真空干燥5小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

实验例1

本实验例是对实施例1-5的雷贝拉唑钠组合物与相应的将EDTA-2Na改为相应量葡甲胺的组合物进行试验，这两种组合物的固体粉针溶于注射液中，出现不溶性微粒的情况进行比较，其他参数均分别参考实施例1-5，取等量的上述两种雷贝拉唑组合物，分别等量的注射用水溶解，再加入到5％葡萄糖和0.9％氯化钠输注溶液中，取10mL参考中国药典2005年版第二部不溶性微粒测定法测定，具体数据如表1和表2所示：

表1 5％葡萄糖输注液体中不溶性微粒测定结果(单位：个)

表2 0.9％氯化钠水溶液中不溶性微粒测定结果(单位：个)

从上述表1、表2的实验数据可知，在雷贝拉唑钠组合物中添加适量的EDTA-2Na后，在配制成输注溶液时，溶液中的不溶性微粒很少，组合物中其他组分在本发明所述范围内变化时，不溶性微粒变化的范围很小，且均符合注射用溶液要求。

表3是对实施例1雷贝拉唑钠组合物与相应的将EDTA-2Na改为相应量葡甲胺的组合物制备成冻干粉针的稳定性试验比较，其稳定性试验方法参考中国药典2005年第二部加速试验方法，结果如下：

表3两种雷贝拉唑组合物稳定性比较

表3结果显示，在加入EDTA-2Na的雷贝拉唑钠组合物的稳定性有很大的提高。

实验例2

本实验例为活性炭用量的筛选实验(表中雷贝拉唑钠含量的变化以未加活性炭时雷贝拉唑为100％计算)。除活性炭用量不同之外，其它技术参数与实施例1的相同。

表4雷贝拉唑钠活性炭用量选择试验结果

从表中数据可以得出，当活性炭用量为0.01-0.2％g/ml时，溶液颜色、有关物质、活性成分含量处于最佳状态。通过对其他实施例也做上述试验，具有相似的结果。

实验例3

本实验例是实施例1的雷贝拉唑钠组合物采用冷冻干燥方法得到的雷贝拉唑钠粉针，其中制备过程中，原料混合溶解的温度对其不溶性微粒影响情况试验，不同温度得到的固体粉针溶于注射液中，出现不溶性微粒的情况进行比较，其他参数均参考实施例1，取等量的上述两种雷贝拉唑组合物，分别等量的注射用水溶解，再加入到5％葡萄糖输注溶液中，取10mL参考中国药典2005年版第二部不溶性微粒测定法测定，

具体数据如表5所示：

表5  5％葡萄糖输注液体中不溶性微粒测定结果(单位：个)

从表5数据分析得出，本发明的雷贝拉唑钠组合物在输注溶液中的不溶性微粒很少，当在制备成冻干粉针的过程中，通过对原料混合溶解时温度的控制，即在温度25-35℃时，其不溶性微粒更少。通过对其他实施例也做上述试验，具有相似的结果。

实验例4

本实验例是实施例1的雷贝拉唑钠组合物采用冷冻干燥方法得到的雷贝拉唑钠粉针，在升华过程中，温度、时间的筛选试验。

表6雷贝拉唑钠组合物冷冻后升华温度的筛选实验

参数	第一批	第二批	第三批	第四批	第五批
						升华温度(℃)	-10	-5	0	10	15
水分(％)	1.95	0.84	0.72	0.86	1.49
						有关物质(％)	0.58	0.62	0.67	0.70	0.96
澄明度	合格	合格	合格	合格	乳光
						性状	类白色疏松块状	类白色疏松块状	类白色疏松块状	分层	分层

表7雷贝拉唑钠组合物冷冻后升华时间的筛选

	第一批	第二批	第三批	第四批	第五批	第六批
							时间(h)	10	12	14	16	18	20
水分(％)	2.05	1.82	1.42	0.85	0.74	0.69
							有关物质(％)	0.54	0.62	0.68	0.76	0.78	1.31

根据表6、表7试验结果分析，在升华阶段，将温度控制在-5～10℃、时间在16～18小时，从最终产品的各项指标均优良。

实验例5

本实验例是对实施例1-5的雷贝拉唑钠组合物固体粉针溶于注射液时溶解速度试验，溶解速度试验方法：按临床用药的溶解方法，等量的样品分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上振摇。以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表8)。

表8雷贝拉唑钠粉针在注射用水中的溶解速度

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						溶解时间(s)	22	22	37	21	25
溶解时间(s)	26	27	35	32	21
						溶解时间(s)	17	24	30	31	18
溶解时间(s)	19	25	32	31	23
						溶解时间(s)	18	29	31	26	16
平均时间(s)	20	25.4	33	28.2	20.6

从表中数据可以得出，本发明的雷贝拉唑组合物制成的注射用冻干粉针的溶解速度很快。

上述实验例分别对其它实施例的雷贝拉唑组合物粉针进行相应的试验，结果与上述实验例的结果相吻合。

Claims (10)

1.一种雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物由活性成分雷贝拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠组成。

2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的乙二胺四乙酸二钠与雷贝拉唑钠的重量比为0.05-0.5∶1，其优选0.1-0.3∶1，更优选0.15-0.25∶1。

3.根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠粉针由如下成分组成：

雷贝拉唑钠          1重量份

二乙胺四乙酸二钠    0.05-0.5重量份

甘露醇              3.0-10重量份。

4.根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，上述的雷贝拉唑钠粉针优选由如下成分组成：

雷贝拉唑钠          1重量份

二乙胺四乙酸二钠    0.1-0.3重量份

甘露醇              3.0-10重量份。

5.根据权利要求1或4所述的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，上述的雷贝拉唑钠粉针优选由如下成分组成：

雷贝拉唑钠          1重量份

二乙胺四乙酸二钠    0.15-0.25重量份

甘露醇              5.5-9.0重量份。

6.一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂包含权利要求1-5任意一项所述的雷贝拉唑钠组合物。

7.一种权利要求6所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)先将处方量的二乙胺四乙酸二钠溶于注射用水中，在温度为25-35℃的条件下再加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入处方量的甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的PH至11.5-12.5；

(2)在步骤(1)配制的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤脱炭；

(3)步骤(2)得到的滤液进行冷冻干燥，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭的加入量为溶液总体积的0.01-0.2％g/ml，其优选0.02-0.15％g/ml。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥包括将滤液从室温快速降温至-25-20℃，维持-25～-20℃的时间为2.5～3小时，然后再降至-35～-45℃，预冻3～4小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5～10℃，维持-5～10℃真空干燥16～18小时，继续升温，在2～4小时内升至30～35℃，维持30～35℃真空干燥5～10小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持-25～-20℃的时间为2.5～3小时，然后再降至-45～-40℃，预冻3小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至0～5℃，维持0～5℃真空干燥16～18小时，继续升温，在2.5～4小时内升至35℃，维持35℃真空干燥6～8小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。