CN102552178B - 一种雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针剂及其制备方法，该药物组合物由雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料组成，其中所述的雷贝拉唑钠为雷贝拉唑钠晶体化合物。用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠，还包括葡甲胺和亚硫酸钠。所得雷贝拉唑钠粉针外观饱满，复溶性好，且不溶性微粒很少，而且通过试验例发现，该冻干粉针剂具有更强的抑酸能力。

Description

一种雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种雷贝拉唑钠组合物，具体的，涉及一种雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

溃疡性疾病是常见的一类疾病，且临床上易反复发作，常伴有严重的并发症，像胃、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、穿孔等，严重威胁人们的健康。质子泵抑制剂是人类与溃疡性疾病作斗争的有力武器。日本的卫材公司的质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPI)抗溃疡药雷贝拉唑是继Astra公司的奥美拉唑，武田公司的兰索拉唑(lansorazole)和Byk Gulden公司的泮托拉唑(pantoprazole)之后开发的第4个PPI。

雷贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium)的化学名称为：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。

化学结构式：

雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。H₂受体拈抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H⁺、K⁺-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高，雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制H⁺、K⁺-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。

雷贝拉唑钠的稳定性与pH值有关，在酸性介质中快速降解，但在碱性条件下相对稳定，目前临床上常见的雷贝拉唑的剂型是口服肠溶制剂，如肠溶颗粒、肠溶片和肠溶胶囊等。雷贝拉唑有较明显的肝首过效应，经小肠吸收，主要分布于胃肠道，雷贝拉唑肠溶片口服后，血浆浓度达峰时间为2.0-5.0小时，从药物动力学的参数可以看出，它达峰时间在3-5小时，延缓了吸收和初始抑酸作用，生物利用度低。所以将其制成注射用粉针可以大大提高雷贝拉唑钠的生物利用度。

专利申请CN02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋形剂和PH调节剂、抗氧剂等，赋形剂选用甘露醇或氯化钠，pH调节剂选用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠，该雷贝拉唑钠粉针由如下方法制备：取一定量的活性组分雷贝拉唑钠、赋形剂、Ph调节剂、抗氧化剂，将其溶解于无菌注射水中，经0.22μm的微孔滤膜过滤，按制剂规格要求分装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，预冻-40℃～-35℃5-7小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约25～32小时，再继续升温至10℃，高温真空干燥约2.5～3.5小时，使冻干品的水分达到标准要求，即得到注射用雷贝拉唑钠。

专利申请CN200810024461.7公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针，含有雷贝拉唑钠和葡甲胺，雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1-1，还包括质量百分比为10-80％的赋形剂，例如甘露醇、乳糖、右旋糖苷等，质量百分比为0.1-5％的稳定剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。该冻干粉针的制备过程为：取葡甲胺置无菌容器中，加入注射用水，使其溶解并混合均匀，再加入雷贝拉唑钠及其他辅料，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液罐装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。

为了提高雷贝拉唑钠的稳定性能，同时也便于存放、运输，将其制成雷贝拉唑钠冻干粉针的剂型，但是现有技术的注射用雷贝拉唑钠粉针在水溶液中的溶解比较缓慢，溶解之后溶液中的不溶性微粒的数量比较多等缺点，给注射使用带来了不便。为克服此缺陷，申请人于2009年8月20日申请了名称为“一种雷贝拉唑钠组合物及其制备方法”、申请号为200910305832.3的专利申请，公开了一种雷贝拉唑钠组合物及其制备方法，所得雷贝拉唑钠粉针剂外观饱满，稳定性好，复溶性好，且注射液的不溶性微粒很少。

在此基础上，本发明人从原料药雷贝拉唑钠入手，对此进一步进行了大量的研究，制得了一种新的雷贝拉唑钠晶体，而当采用这种新的雷贝拉唑钠晶体与药学上可接受的辅料经注射用水溶解后经冷冻干燥制得的冻干粉针剂，较现有技术相比，具有更强的抑酸能力。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种雷贝拉唑钠组合物，该组合物稳定性好，以固体粉针制剂形式储放，将其溶于水而配成可注射用水溶液，在注射溶液中的溶解速度快，其溶液中的不溶性微粒很少。

本发明的第二格目的是提供一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂含有上述组合物。这种方法制得的雷贝拉唑钠组合物的外观饱满、色泽均匀，且含水率比较低，其他性能均符合规定。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种雷贝拉唑钠药物组合物，其中，所述的雷贝拉唑钠药物组合物由雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料组成，其中所述的雷贝拉唑钠为雷贝拉唑钠晶体化合物。

所述的雷贝拉唑钠晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰，见图1所示。

CN102260244A公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物，该雷贝拉唑钠化合物为雷贝拉唑钠的一种新晶型。经比较发现，本发明所制备的雷贝拉唑钠晶体化合物的X射线粉末衍射图谱与其不同，可见本发明所制得的雷贝拉唑钠晶体化合物是与其不同的晶型。

所述的雷贝拉唑钠晶体化合物的熔点为162～163℃。

其熔点的测定按照中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所公知的。

“质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成”【鲁亚洲等.质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成.化工时刊，2011，25(8)：46-48】涉及一种二氯甲烷/异丙醚重结晶制得的白色化合物雷贝拉唑钠的熔点为139～141℃；CN102260244A公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，其得到的雷贝拉唑钠化合物晶体的熔点为242～242.5℃；而本发明所制得的雷贝拉唑钠晶体化合物的熔点与上述两种均不同。

本发明所述的雷贝拉唑钠晶体化合物采用如下方法制备：

1)将原料药雷贝拉唑钠加入水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠水溶液；

2)在搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液，25-35℃下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；

3)将滤液滴入乙腈中，冷却析晶，过滤，真空干燥，即得。

上述制备方法，其中，步骤1)中水的体积与原料药雷贝拉唑钠的质量比为5～10∶1。

步骤2)中四氢呋喃和甲醇的混合溶液与步骤1)中水的体积比为1～3∶1。

所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶液中四氢呋喃和甲醇的体积比为3～6∶1。

步骤2)中所述搅拌的速度为250～300r/min。

步骤3)中乙腈的体积与四氢呋喃和甲醇的混合溶液的体积比为3～5∶1。

步骤3)中所述的冷却为冷却至5～8℃。

该晶体化合物用毛细管法检测其熔点为162～163℃。

采用美国Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析仪，元素分析(％)为：实测值(计算值)，C：56.68(56.68)，H：5.29(5.30)，N：11.02(11.00)，O：12.58(12.59)，S：8.41(8.40)。

本发明的雷贝拉唑钠药物组合物中，所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠。

本发明所述的雷贝拉唑钠药物组合物由如下成分组成：

雷贝拉唑钠        1重量份

二乙胺四乙酸二钠  0.05-0.5重量份

甘露醇            3.0-10重量份；

优选由如下成分组成：

雷贝拉唑钠        1重量份

二乙胺四乙酸二钠  0.1-0.3重量份

甘露醇            3.0-10重量份；

更优选由如下成分组成：

雷贝拉唑钠        1重量份

二乙胺四乙酸二钠  0.15-0.25重量份

甘露醇            5.5-9.0重量份。

作为本发明的一种最佳方案，本发明的雷贝拉唑钠药物组合物还包括葡甲胺和亚硫酸钠，其中葡甲胺与雷贝拉唑钠的重量比为0.2～0.6∶1，亚硫酸钠与雷贝拉唑钠的重量比为0.3～0.8∶1。

本发明所述的雷贝拉唑钠药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，如片剂、肠溶片、胶囊、冻干粉针剂，但作为本发明的一种优选方式，本发明优选将所述的药物组合物制备成冻干粉针剂。

因此，本发明的目的还在于提供一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，该冻干粉针剂包含所述的雷贝拉唑钠药物组合物。

所述的冻干粉针剂是由所述的药物组合物经注射用水溶解后，经活性炭过滤脱炭、冷冻干燥制得的。

本发明同时提供这种冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料溶于注射用水中，pH调节剂调节溶液的pH值至11.5～12.5；

2)在步骤1)配制的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤脱炭；

3)将步骤2)得到的滤液进行冷冻干燥，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

本发明的制备方法中，其中，当所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠时，步骤1)为：先将二乙胺四乙酸二钠溶于注射用水中，在温度为25-35℃的条件下再加入雷贝拉唑钠晶体化合物，搅拌使其溶解，然后再加入甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的pH至11.5-12.5；

当所述的药学上可接受的辅料还包括葡甲胺和亚硫酸钠时，先将处方量的二乙胺四乙酸二钠溶于注射用水中，在温度为25-35℃的条件下再加入雷贝拉唑钠，搅拌使其溶解，然后再加入甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，再加入葡甲胺和亚硫酸钠，调节溶液的pH至11.5-12.5。

在原辅料溶解过程中，将其溶液温度控制在25-35℃，在此温度下，EDTA-2Na的部分官能团通过静电作用或配位键或氢键等作用吸附于活性成分雷贝拉唑钠容易形成晶体(晶核)表面的活性点上，形成稳定性很好的络合物，所得溶液经冷冻干燥后得到雷贝拉唑钠冻干粉针在水溶液中溶解之后，其注射液的不溶性微粒比其在常温下溶解得到的雷贝拉唑钠冻干粉针溶解后的注射液中的不溶性颗粒更少，符合规定。

步骤2)中，所述活性炭的加入量为溶液总体积的0.01-0.2％g/ml。

活性炭的用量对产品的影响，如果活性炭用量太多，会导致吸附溶液中的活性成分，使其产品的产率降低，如果活性炭用量太少，不能完全将溶液脱色、去热源、除杂质，进而影响产品的质量、纯度等性能。所以对活性炭的用量的选择应该综合考虑。

在雷贝拉唑钠溶液中，加入溶液体积的0.01-0.2％g/ml的活性炭，此时活性炭对主药雷贝拉唑钠几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后的雷贝拉唑钠进行有关物质的检测，其总杂质在1.0％以下，单个杂质在0.5％以下，细菌内毒素符合规定。详见实验例1。

上述步骤(2)中，加入活性炭之后，搅拌10～20分钟。

上述制备方法中，步骤3)所述的冷冻干燥为：将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持-25～-20℃的时间为2.5～3小时，然后再降至-35～-45℃，预冻3～4小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5～10℃，维持-5～10℃真空干燥16～18小时，继续升温，在2～4小时内升至30～35℃，维持30～35℃真空干燥5～10小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

本发明中，冷冻干燥过程分三个阶段，冷冻、升华、干燥过程。

1、冷冻

本发明所述的雷贝拉唑钠冻干粉针的冷冻干燥过程中，雷贝拉唑钠溶液的冷冻过程分两步完成。综合考虑冻结产品干燥过程、产品的外观形态和水分的含量，先将其快速冷冻至共熔点以下，并在此温度保持一段时间，使其初步冻结。将雷贝拉唑钠溶液快速降温至-25～-20℃时，由于温度梯度和降温速度的控制，形成的冰晶不会很小，干燥时阻力大、升华慢，也不会使得冰晶很大，产品外观粗糙，溶解速度比较慢等缺点。

初步冻结雷贝拉唑钠后，再进一步将其降温，使其完全冻结，如果药液没有完全冻结，在真空升华干燥时，液体沸腾，造成喷瓶现象。

本发明所述的雷贝拉唑钠冻干粉针的冷冻干燥过程中，由于在干燥时，水分升华的温度和时间控制，90％以上的水分除去，之后，升温干燥，可以将雷贝拉唑钠冻干粉针的水分低于0.8％，并且活性药物的稳定性提高。

2、升华

药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度升至-5～10℃；然后保温。

升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择-5～10℃，而不是更高的更加接近共融点，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。

此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。

因此，过高温度或过长时间的升华或保温，对本发明均有不利影响，经过大量实验筛选，可参见实验例4，得到升华温度为-5～10℃，保温时间为16～18小时。

升华期间的压强为10Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为10Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行。

3、干燥

在干燥期即除去结合水的过程，在升华干燥后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水是未被冻结的，在一次干燥中不能除去。本发明在升华干燥后，将温度在2～4小时内升温至30～35℃，维持30～35℃的时间为5～10小时，所得冻干产品的水分低于0.8％，本领域技术人员公知，冻干产品的水分越低，其稳定性越好。

本发明的pH调节剂包括磷酸氢二钠、氢氧化钠或磷酸钠等。

血小板聚集及血浆凝血功能所诱导的作用需在pH＞6时才能有效发挥，是消化性溃疡和糜烂性上消化道出血的止血基础；相反，新形成的凝血块在pH＜4的胃液中会迅速被消化，胃内pH＞4时可使出血发生率明显降低。本发明选择pH＞4和pH＞6为观察指标，对本发明所制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂与现有技术的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的抑酸能力进行了试验，惊喜地发现本发明的雷贝拉唑钠冻干粉针剂具有更强的抑酸能力。

附图说明

图1为本发明的雷贝拉唑钠晶体化合物的X射线衍射图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【化合物实施例1】雷贝拉唑钠晶体化合物的制备

1)将原料药雷贝拉唑钠60g加入300ml水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠水溶液；

2)在速度为300r/min的搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入480ml四氢呋喃和甲醇(四氢呋喃和甲醇的体积比为3∶1)的混合溶液，25℃下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；

3)将滤液滴入1440ml乙腈中，冷却至5℃，析出晶体，过滤，真空干燥，得到54.1g白色的雷贝拉唑钠晶体化合物。

该晶体化合物用毛细管法检测其熔点为162～163℃。

采用美国Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析仪，元素分析(％)为：实测值(计算值)，C：56.68(56.68)，H：5.29(5.30)，N：11.02(11.00)，O：12.58(12.59)，S：8.41(8.40)。

所得的雷贝拉唑钠晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰，见图1所示。

以下为实施例2-9，工艺操作步骤同化合物实施例1，具体工艺参数见表1。

表1、化合物实施例2-9

对实施例2-9所得的晶体化合物用毛细管法检测其熔点为162～163℃，对化合物实施例2-9所得的晶体化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析仪进行元素分析，结果与实施例1相似。

同时对化合物实施例2-9的晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱与实施例1相似。

【组合物实施例1】雷贝拉唑钠药物组合物

组成：

制备方法：将化合物实施例1所制备的雷贝拉唑钠晶体化合物20g、二乙胺四乙酸二钠5.0g和甘露醇150g混合均匀，分装成1000瓶即得。

以下为组合物实施例2-9，制备方法同组合物实施例1，具体组成见表2所示：

表2、组合物实施例2-9

注：其中组合物实施例2-9中所使用的雷贝拉唑钠分别为化合物实施例2-9中所制得的雷贝拉唑钠晶体化合物。

【制剂实施例1】雷贝拉唑钠冻干粉针剂

处方：20mg/瓶(以雷贝拉唑钠计)

制备方法：

1)先将处方量的二乙胺四乙酸二钠溶于2500ml注射用水中，在温度为30℃的条件下再加入处方量的化合物实施例1所制备的雷贝拉唑钠晶体化合物，搅拌使其溶解，然后再加入150g甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，再加入处方量的葡甲胺和亚硫酸钠，调节溶液的pH至11.5，补加注射用水至全量；

2)在上述配制的溶液中加入0.1％g/ml活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；

3)将步骤2)得到的滤液从室温快速降温至-22℃，维持-22℃的时间为2.5小时，然后再降至-40℃，预冻3小时，抽真空，在6小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至5℃，维持5℃真空干燥16小时，继续升温，在3小时内升至35℃，维持35℃真空干燥5小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

以下为制剂实施例2-9，其处方分别同组合物实施例2-9，所不同的是处方中均增加“注射用水加至5000ml”，制备方法同制剂实施例1，具体工艺参数见表3：

表3、制剂实施例2-9

实验例1

本实验例为活性炭用量的筛选实验(表中雷贝拉唑钠含量的变化以未加活性炭时雷贝拉唑为100％计算)。除活性炭用量不同之外，其它工艺参数同制剂实施例1。

表4、雷贝拉唑钠活性炭用量选择试验结果

从表中数据可以得出，当活性炭用量为0.01-0.2％g/ml时，溶液颜色、有关物质、活性成分含量处于最佳状态。通过对其它制剂实施例也做上述试验，具有相似的结果。

实验例2

本实验例是制剂实施例1所制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其中制备过程中，原料混合溶解的温度对其不溶性微粒影响情况试验，不同温度得到的固体粉针溶于注射液中，出现不溶性微粒的情况进行比较，其它参数均参考制剂实施例1，取等量的上述两种雷贝拉唑钠组合物，分别用等量的注射用水溶解，再加入到5％葡萄糖输注溶液中，取10mL参考中国药典2005年版第二部不溶性微粒测定法测定，具体数据如表5所示：

表5、5％葡萄糖输注液体中不溶性微粒测定结果(单位：个)

从表5数据分析得出，本发明的雷贝拉唑钠组合物在输注溶液中的不溶性微粒很少，当在制备成冻干粉针的过程中，通过对原料混合溶解时温度的控制，即在温度25-35℃时，其不溶性微粒更少。通过对其他实施例也做上述试验，具有相似的结果。

实验例3

本实验例是组合物实施例1的雷贝拉唑钠组合物采用冷冻干燥方法得到的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，在升华过程中，温度、时间的筛选试验。

表6、雷贝拉唑钠组合物冷冻后升华温度的筛选实验

参数	第一批	第二批	第三批	第四批	第五批
						升华温度(℃)	10	5	0	10	15
水分(％)	1.95	0.84	0.72	0.86	1.49
						有关物质(％)	0.58	0.62	0.67	0.70	0.96
澄明度	合格	合格	合格	合格	乳光
						性状	类白色疏松块状	类白色疏松块状	类白色疏松块状	分层	分层

表7、雷贝拉唑钠组合物冷冻后升华时间的筛选

	第一批	第二批	第三批	第四批	第五批	第六批
							时间(h)	10	12	14	16	18	20
水分(％)	2.04	1.81	1.41	0.84	0.75	0.68
							有关物质(％)	0.53	0.61	0.67	0.74	0.77	1.29

根据表6、表7试验结果分析，在升华阶段，将温度控制在-5～10℃、时间在16～18小时，从最终产品的各项指标均优良。

实验例4

本实验例是对制剂实施例1-5的雷贝拉唑钠冻干粉针剂溶于注射液时溶解速度试验，溶解速度试验方法：按临床用药的溶解方法，等量的样品分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上振摇。以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表8)。

表8、雷贝拉唑钠粉针在注射用水中的溶解速度

从表中数据可以得出，本发明的雷贝拉唑钠组合物制成的冻干粉针剂的溶解速度很快。

对其它制剂实施例的雷贝拉唑钠冻干粉针剂进行了相应的试验，结果与上述实验例的结果相吻合。

实验例5

本试验在2011年4月至2011年10月进行多中心临床试验观察，同时以现有技术的注射用雷贝拉唑钠作对照，并采用24h动态pH值监测，对其抑酸效果进行观察。临床研究方案经由伦理委员会审查通过。

1、对象与方法

1.1病例选择

所有入选对象均应符合下列入选标准：(1)年龄：20～50周岁；(2)体重：不低于50kg；BMI在19～24范围内；(3)试验前一周内完成全面体格检查，包括一般体格检查，实验室检查(心、肝、肾脏、血液等检查指标)和心电图、胸部X线均在正常范围；(4)无烟、酒嗜好；(5)试验前两周至试验结束前停用任何药物；(6)入选前3个月未参加过献血或临床试验；(7)对实验目的充分了解，对试验药物的药理作用及可能发生的不良反应也基本了解；(8)按赫尔辛基宣言精神，受试者自愿签署知情同意书。

1.2排出标准

(1)妊娠期、月经期、哺乳期妇女；(2)6个月内有生育计划者；(3)重要脏器有原发性疾病者；(4)过敏体质，如对两种或以上药物过敏史者，或已知对本药组分有过敏者；(5)有慢性胃炎和功能性消化不良、慢性便秘等胃肠道功能障碍或其他影响药物吸收的消化道疾病；(6)有上消化道出血或者溃疡者；(7)有慢性心、肝、肾病史或现有此类疾病，影响药物的分布、代谢、排泄等因素者；(8)怀疑或确有酒精、药物滥用病史；(9)精神或躯体上的残疾患者。

1.3试验药品

试验药：按照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制得的，20mg/瓶；

对照药A：按照CN101627996A实施例1的方法制得的，20mg/瓶；

对照药B：按照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制备，所不同的是所用的雷贝拉唑钠是参照“质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成”【鲁亚洲等.质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成.化工时刊，2011，25(8)：46-48】中的方法，取原料药雷贝拉唑钠，以二氯甲烷/异丙醚重结晶制备的，20mg/瓶；

对照药C：注射用雷贝拉唑钠，规格为20mg/瓶，批号为100610，由南京长澳医药科技有限公司提供。

1.4仪器

动态24hpH监测仪(丹麦Medtronic Functional Diagnostic A/S公司)，单晶锑pH监测电极，Medtronic pH记录系统。使用前均使用pH7.01和1.07的缓冲液定标电极。

1.5试验方法

经检查合格的受试者连续5d静脉滴注，其中分别在给药第1天及第5天对胃内pH进行24h监测。

pH监测方法：受试者在测定pH值的当天早上空腹，7:30准备开始经鼻腔插入pH导管。根据记录仪显示的pH确定电极的位置，电极放置于胃喷门下10cm处胃体下段。开始记录数值，先记录给药前半小时空腹胃内pH基础值，然后静脉滴注试验药或对照药，约在30min完成。继续记录胃内pH值的变化，直至次日上午同一时间结束。然后将数据导入计算机，通过POLY-GRAM NET(TM)软件进行分析处理。

1.6观察指标

用药前胃内pH基础值，24hpH中值，pH＞4和pH＞6时间百分比。

1.7统计分析

采用SPSS11.5作为数据统计分析软件，对数据进行方差分析、t检验和95％置信区间评价抑制胃酸的效果。

2、结果

2.1受试者入选情况

88例经检查合格的健康受试者参加试验，其中5例因故未完成两次pH监测，3例在观察过程中pH记录不合格，符合试验方案的实际例数为80例，其中男性41例(51.25％)，女性39例(48.75％)。他们的平均年龄为(26.3±2.6)岁，平均身高为(168.3±7.2)cm，平均体重为(60.3±6.8)，平均BMI为(21.4±1.2)kg/m²。进入试验组20人，对照A组20人，对照B组20人，对照C组20人。

2.2胃内pH值情况比较

2.2.1胃内pH值情况比较

用药前，试验组、对照A组、对照B组和对照C组四组胃内pH基础中值分别为1.54±0.36、1.73±0.45、1.55±0.37、1.38±0.43，四组之间差异无统计学意义(P＞0.05)，提示四组在给药前处于同一基线水平，具有可比性。

2.2.2连续给药后胃内pH中值

80名健康受试者连续5d静脉滴注雷贝拉唑钠20mg，第1天和第5天胃内pH中值见表9。用药第5天胃内pH中值均显著高于第1天，三组对照组的变化相近，试验组的变化显著高于三组对照组。

表9、用药后胃内24小时pH中值第1天和第5天的比较

2.3第1天和第5天胃内pH值时间百分比的情况

健康受试者用药第1天和第5天胃内24hpH＞4和pH＞6的时间占总时间百分比情况见表10。用药后第1天三组对照组pH＞4的时间百分比相近，而试验组pH＞4的时间百分比显著高于三组对照组；用药后第5天三组对照组pH＞4的时间百分比相近，而试验组pH＞4的时间百分比显著高于三组对照组；用药后第1天三组对照组pH＞6的时间百分比相近，而试验组pH＞6的时间百分比显著高于三组对照组；用药后第5天三组对照组pH＞6的时间百分比相近，而试验组pH＞6的时间百分比显著高于三组对照组。

表10、第1天和第5天胃内pH＞4和pH＞6时间百分比

上述结果表明，与三组对照组相比，用药第1天试验组的抑酸能力强于三组对照组，用药第5天试验组pH＞6时间百分比显著高于三组对照组。

对本发明其它制剂实施例所制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

Claims (11)

1.一种雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠药物组合物由雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料组成，其中所述的雷贝拉唑钠为雷贝拉唑钠晶体化合物；所述的雷贝拉唑钠晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠晶体化合物的熔点为162～163℃。

3.根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠。

4.根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠药物组合物由如下成分组成：

雷贝拉唑钠              1重量份

乙二胺四乙酸二钠        0.05-0.5重量份

甘露醇                  3.0-10重量份。

5.根据权利要求4所述的雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠药物组合物由如下成分组成：

雷贝拉唑钠             1重量份

乙二胺四乙酸二钠       0.1-0.3重量份

甘露醇                 3.0-10重量份。

6.根据权利要求5所述的雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠药物组合物由如下成分组成：

雷贝拉唑钠            1重量份

乙二胺四乙酸二钠      0.15-0.25重量份

甘露醇                5.5-9.0重量份。

7.根据权利要求4或5或6所述的雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠药物组合物还包括葡甲胺和亚硫酸钠，其中葡甲胺与雷贝拉唑钠的重量比为0.2～0.6：1，亚硫酸钠与雷贝拉唑钠的重量比为0.3～0.8：1。

8.一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂包含权利要求1-7任意一项所述的雷贝拉唑钠药物组合物。

9.一种权利要求8所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

1）将雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料溶于注射用水中，pH调节剂调节溶液的pH值至11.5～12.5；

2）在步骤1）配制的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤脱炭；

3）将步骤2）得到的滤液进行冷冻干燥，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，当所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠时，步骤1）为：先将乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，在温度为25-35℃的条件下再加入雷贝拉唑钠晶体化合物，搅拌使其溶解，然后再加入甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的pH至11.5-12.5；

当所述的药学上可接受的辅料还包括葡甲胺和亚硫酸钠时，先将乙二胺四乙酸二钠溶于注射用水中，在温度为25-35℃的条件下再加入雷贝拉唑钠晶体化合物，搅拌使其溶解，然后再加入甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，再加入葡甲胺和亚硫酸钠，调节溶液的pH至11.5-12.5。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3）所述的冷冻干燥为：将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持-25～-20℃的时间为2.5～3小时，然后再降至-35～-45℃，预冻3～4小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5～10℃，维持-5～10℃真空干燥16～18小时，继续升温，在2～4小时内升至30～35℃，维持30～35℃真空干燥5～10小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。

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