CN101342181A - 含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其活性成分是替罗非班和阿司匹林。它含有有效剂量为1－50mg的替罗非班和有效剂量为20－800mg的阿司匹林。本发明使出血时间比单用替罗非班和单用阿司匹林时的出血时间更加延长，减少了出血和血栓的发生率。而且克服了某些不能口服或依从性差的高危ACS患者，解决了患者口服用药困难的问题。这对改善患者依从性、提高用药安全等方面是非常有益的。

Description

含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其活性成分是替罗非班和阿司匹林。

背景技术

冠状动脉血栓及脑动脉血栓形成为主的血管栓塞性疾病的发病率目前呈上升趋势，并严重危害人的健康。冠状动脉内富含血小板的血栓形成在急性冠脉综合症(acute coronary syndrome，ACS)和心脏介入(PCI)术后主要并发症的病理中都占有重要的地位。以不稳定型心绞痛(UAP)和心肌梗死(MI)为代表的ACS是冠状动脉疾病发病和死亡的主要原因。ACS有共同的病理生理学基础，即冠状动脉粥样斑块破裂，形成血栓，使冠脉血管部分或完全闭塞，导致心肌缺血或心肌梗死的出现，而血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤。因此，使用有效的抗血栓形成药物，尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS患者的主要手段。

阿司匹林(Aspirin，ASA，乙酰水杨酸)的使用已经有100多年的历史，它通过不可逆的抑制血小板环氧化酶，减少TXA₂的合成和释放达到抑制血小板聚集的作用，目前已广泛用于心脑血管病的初级和二级预防。最新的研究表明，长期使用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)可有效地发挥抗血小板作用，剂量低于75mg/d疗效不肯定，而急性期最初剂量至少需150mg/d。阿司匹林虽然可抑制血小板聚集，但它仅是阻断血小板激活和表达的多种途径中的一种(目前所知的血小板激活剂就达90余种)，故抗血小板作用强度相对较弱，且缺乏特异性。阿司匹林最常见的不良反应是引起胃黏膜损害，即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适。另外，阿司匹林难溶于水，一般用做片剂、胶囊剂等药物剂型。

赖氨酸阿司匹林(赖氨匹林、Aspirin-Lysine)、精氨酸阿司匹林(精氨匹林、Aspirin-Arginine)为阿司匹林分别和赖氨酸、精氨酸组成的复盐，作用与作用机制与阿司匹林相同，其特点是易溶于水，故适用肌注或静注，起效快，血浓度高，副作用小，既保留了阿司匹林的抗血栓活性又降低了对胃肠道的刺激作用。

替罗非班(Tirofiban)，化学名：(S)-N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物，为一种强有力的非多肽类血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa受体拮抗剂。其分子结构式如下所示：

替罗非班通过选择性地与血小板膜上GP II b/IIIa受体结合，占据了其上的结合位点，使GP II b/IIIa受体不能与凝血因子I结合，从而抑制血小板聚集。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，其抑制作用与剂量成正比。研究表明替罗非班使病人急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用。国际上大规模、多中心的临床试验(PRISM，PRISM-PLUS，RESTORE)证明替罗非班能明显降低ACS的心血管不良事件发生率。替罗非班可使出血时间延长。该药0.1-0.2μg/kg/min静滴4h后可使正常人出血时间延长1.5-5.8倍。替罗非班0.075-0.15μg/kg/min静滴48h可使不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人出血时间延长到105-19.7min(Kerelakes DJ，Kleiman NS，Ambrose J，et al.J Am Cell Cardiol，1996，27：536-542.)。出血时间延长可降低因出血风险而造成的死亡。替罗非班与噻氯匹啶合用时出血时间并不比单用替罗非班更加延长，但替罗非班与阿司匹林合用时可使出血时间比单用替罗非班更加延长。

目前替罗非班推荐使用剂量为0.4μg/kg/min静滴30min，随后以0.1μg/kg/min速度持续静滴。不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人可使用2-3d。对冠状动脉内介人治疗病人，可在治疗开始前将本药10μg/kg一次静脉推注，并以0.15μg/kg/min速度持续静滴，使用时间为36h。

目前的临床治疗方案中，对于在手术过程中预防出血或急性心梗的产生，是在手术前后接受口服阿司匹林、静脉注射肝素等维持治疗。但在介入术中冠脉内血栓并发症尤其是对昏迷或无意识的高危ACS患者，口服用药相对困难，这是个临床上急待解决的问题。

发明内容

本发明的目的就是针对现有药物的缺陷，提供一种含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物及其用途，该药物组合物减少了急性冠状动脉综合症和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件的发生率，延长了出血时间，减少出血和血栓发生率。

本发明的技术方案是这样实现的：它含有有效剂量为1-50mg的替罗非班和有效剂量为20-800mg的阿司匹林。

本发明较好的技术方案是：它含有有效剂量为2.5-25mg的替罗非班和有效剂量为50-500mg的阿司匹林。

其中替罗非班和阿司匹林可以为其药学上可接受的盐或其可药用的衍生物。

所述的替罗非班优选盐酸替罗非班。

所述的阿司匹林比较好的是阿司匹林氨基酸衍生物。优选精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林。

本发明更好的技术方案是所述的药物组合物中含有药物可接受的载体。

本发明可用于制备抗血小板聚集药物的用途，其药物剂型包括注射液、注射用冻干粉针或注射用无菌分装粉针，它对急性冠状动脉综合症、心脏介入治疗术及其并发症的治疗和预防具有明显作用。

我们在药物研究中意外地发现，替罗非班和阿司匹林盐在水溶液中有良好的物理、化学相容性。根据这个特性，我们将替罗非班和精氨酸阿司匹林制备成注射液。

根据中华人民共和国食品药品监督管理局《药品注册管理办法》的规定，我们对其进行了过敏性、溶血性及血管刺激性试验。我们选用合格豚鼠与新西兰家兔进行试验，结果替罗非班-精氨酸阿司匹林注射液对豚鼠无致敏作用，对家兔红细胞无明显体外溶血作用，对家兔血管无明显刺激作用。动物实验显示，在试验范围内，替罗非班-精氨酸阿司匹林注射液是较为安全的药物。

令人非常惊奇和出人意料的是，通过进一步的大鼠右颈动-静脉旁路血栓形成实验、大鼠体内血栓形成时间测定实验，证实我们制备得到的含替罗非班与抗血栓形成药活性成分的药物组合物，通过静脉途径给药，具有与单一的替罗非班获得的效果完全相符的抗血小板聚集作用。而且组合物明显的延长了出血时间，减少了出血和血栓的发生率。本发明的组合物在延长出血时间上比单用替罗非班和单用阿司匹林时的出血时间更加延长，也不会由于出血时间延长而增大出血的可能性，其用途与其作为治疗这些疾病和治疗上述疾病的药物的用途相适应。动物实验显示，在试验范围内，替罗非班-精氨酸阿司匹林注射液是较为有效的药物。

我们将替罗非班和精氨酸阿司匹林分别制备成注射用冻干粉针和注射用无菌分装粉针。药理实验也得到了上述相同的结论。

我们进一步实验，发现替罗非班和另一种抗血栓形成药活性成分-赖氨酸阿司匹林在水溶液中也有良好的物理、化学相容性和稳定性。为此，我们将替罗非班和赖氨酸阿司匹林分别制备成注射液、注射用冻干粉针和注射用无菌分装粉针。药理实验证明了替罗非班和赖氨酸阿司匹林组合物的制剂也是安全有效的。

试验证明含替罗非班与抗血栓形成药活性成分组成的药物组合物的安全范围要大于单一的替罗非班，且副作用降低，这将非常有利于患者在行PCI手术患者的用药安全，降低因出血死亡的风险。而且对于某些不能口服或依从性差的高危ACS患者，则是解决了患者口服用药困难的问题，改善了患者用药的依从性。这也不是普通技术人员不通过创造性的劳动就能发现的。

本发明所述的药物组合物，可以制备成注射液、注射用冻干粉针或注射用无菌分装粉针的形式，通过静脉途径给药。当制成注射液时，药物可接受的载体为水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸等。当制成注射用冻干粉针时，药物可接受的载体为水、乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明胶或氯化钠等。当制成注射用无菌分装粉针时，药物可接受的载体为水、乙醇、乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明胶或氯化钠等。

根据本发明，含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其中的活性成分为替罗非班和阿司匹林，这两种成分以其药学上可接受的盐或其可药用的衍生物的形式存在。其中的活性成分为替罗非班的药物为盐酸替罗非班。活性成分为阿司匹林的药物为精氨酸阿司匹林、赖氨酸阿司匹林等。

有益的是，根据动物实验有效量，按人体折算，我们发现本发明所述的药物组合物单位剂量含有效剂量为1-50mg的替罗非班和有效剂量为20-800mg的乙酰水杨酸。优选单位剂量含有效剂量为2.5-25mg的替罗非班和有效剂量为50-500mg的乙酰水杨酸时，具有很明显的效果。因此，可以根据要治疗的对象的年龄和治疗的类型：预防或治疗，各组分的每次剂量可以在每天上述范围内变化。

本发明的还提供该药物组合物用于制备抗血小板聚集药物的用途，用于对急性冠状动脉综合症、心脏介入治疗术及其并发症的治疗和预防，具体用于行冠状动脉内介入治疗，急性冠状动脉综合症，不稳定性心绞痛或非P波心肌梗死，包括用药可控制的患者和需做经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTCA)、血管成形术或动脉粥样硬化血管切除术的患者的治疗。

本发明的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，使出血时间比单用替罗非班和单用阿司匹林时的出血时间更加延长，减少了出血和血栓的发生率。而且克服了某些不能口服或依从性差的高危ACS患者，解决了患者口服用药困难的问题。这些对改善患者依从性、提高用药安全等方面，是非常有意义的。

具体实施方式

下面我们通过以下实施例进一步说明本发明，而不是用来对其进行限定。

实施例1替罗非班和精氨酸阿司匹林注射液的药物相容性及稳定性

我们将替罗非班和精氨酸阿司匹林组合，制备成替罗非班-精氨酸阿司匹林注射液，规格：100ml/瓶，每瓶含盐酸替罗非班5.618mg(以无水替罗非班计5mg)，精氨酸阿司匹林393.3mg(相当乙酰水杨酸200mg)与氯化钠0.9g。

处方：

盐酸替罗非班          56.18mg

赖氨酸阿司匹林        3.933g

氯化钠                9g

注射用水至            1000ml

                                 

共制成注射液          10瓶

制备工艺：

按处方量称取氯化钠，加入注射用水100ml中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量分别准确称取盐酸替罗非班和赖氨酸阿司匹林，分别用注射用水完全溶解，一起加入至上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；用0.1％的盐酸调节pH至5.5～6.5，加注射用水到规定量，用0.45um微孔滤膜过滤，滤液灌装(灌装用的输液瓶用注射水洗净，烘干；同时镀膜丁基胶塞用注射水漂洗干净)。将上述配制好的药液灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖，得本发明组方的注射液试验样品。

将试验样品组与对照药物盐酸替罗非班氯化钠注射液(商品名：欣维宁，武汉远大制药集团有限公司生产)贮存于3种不同的温度环境下，即25℃；30℃；40℃。样品及对照在第1天、第2天、第7天、第14天、第30天进行颜色、物理性状、化学稳定性(通过色析法)的评价，观察试验样品组和对照组在物理形状和化学色系法分析上无明显差别。

另外，我们将试验样品放入灭菌柜中进行灭菌，灭菌温度为115℃，灭菌时间35min。将灭菌前后的试验样品进行检测，然后按照下述方法操作：将样品放入恒温留样观察箱，60℃存放，分别于第5，10天取出样品，全检。

表1：60℃加热条件下，本发明试验样品组和盐酸替罗非班氯化钠注射液(欣维宁)的稳定性比较(注：A组分为替罗非班，B组分为精氨酸阿司匹林)

将试验样品灭菌前及灭菌后进行检测，然后按照下述方法操作：将样品室温留样观察，于24个月取出样品，检查pH和澄明度。

表2：12个月条件下，本发明组方和盐酸替罗非班氯化钠注射液(欣维宁)的稳定性比较

结论：本发明组方的注射液中的两种组分替罗非班和精氨酸阿司匹林在物理、化学上具有良好的相容性以及注射液具有良好的稳定性。在60℃加热10天的试验中，外观、含量、pH、有关物质和澄明度均合格。在对不溶性微粒进行的考察中，12个月结果发现本发明组方的微粒数与本公司生产的盐酸替罗非班氯化钠注射液(欣维宁)相当。

我们用相同的方法验证了替罗非班和赖氨酸阿司匹林同样具有良好的药物相容性和稳定性。

实施例2本发明组方的注射液对大鼠右颈动-静脉旁路血栓形成实验实验药品：

生理盐水

赖氨酸阿司匹林

替罗非班

替罗非班-赖氨酸阿司匹林注射液(分大、中、小剂量组)

实验动物：Wistar大鼠60只，雌雄各半，体重250±10g。

将大鼠随机分为6组，每组10只。药物剂量为(A)空白对照(0.9％氯化钠溶液)，(B)赖氨酸阿司匹林组(240.0mg·kg^-1)，(C)替罗非班组(8.0mg·kg^-1)，(D)替罗非班-赖氨酸阿司匹林组(2.0/160.0mg·kg^-1)，(E)替罗非班-赖氨酸阿司匹林组(4.0/240.0mg·kg^-1)，(F)替罗非班-赖氨酸阿司匹林组(8.0/320.0mg·kg^-1)。

实验方法：

各组动物按上述剂量腹腔给药，空白组给等量生理盐水，每日1次，连续3d，于末次给药后30min以水合氯醛(350mg·kg^-1)麻醉，仰卧位固定，分离气管，插入一塑料套管，并分离出右颈动脉及左颈外静脉。在聚乙烯管中段放人一根长6cm已称重丝线。以肝素(50U·ml^-1)充满聚乙烯管。管的一端插入左颈静脉，另一端注入肝素(50U/kg)抗凝，插入右颈动脉。打开动脉夹，血液由右颈动脉流经聚乙烯管返回左颈静脉。开放血流15min，中断血流，迅速取出丝线称重，总重减线重即得血栓湿重。测定结果见表3：

表3对大鼠动-静脉旁路血栓形成的影响(X±S，n＝10)

与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

结果显示：替罗非班-赖氨酸阿司匹林E组和F组均可显著降低血栓湿重，呈现一定的量效关系，与生理盐水对照组比较差异有显著性(P＜0.05、P＜0.01)，说明本发明的药物组合物注射液作为抗血小板聚集药物有明显减少血栓形成的作用，以含替罗非班-赖氨酸阿司匹林在8.0/320.0mg·kg^-1组活性更优。

实施例3替罗非班-精氨酸阿司匹林注射液对大鼠体内血栓形成时间测定

实验方法：

取大鼠，给药同前，每日1次，连续3d，于末次给药后30min，以水合氯醛(350mg·kg^-1)麻醉，仰卧位固定，分离右颈总动脉约15mm，将体内血栓形成测定仪的刺激电极及温度传感器探头置于动脉上，用2mA电流刺激血管以损伤动脉内皮，记录因动脉管腔内血栓形成阻断血流的时间，即血栓形成时间。测定结果见表4：

表4对大鼠体内血栓形成时间的影响(X±S，n＝10)

与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

结果显示：含替罗非班-精氨酸阿司匹林注射液组E组和F组均可显著延长血栓形成时间，呈现一定的量效关系，与生理盐水对照组比较差异有显著性(P＜0.05、P＜0.01)，说明本发明组方的药物组合物作为抗血小板聚集药物，可显著延缓体内血栓形成，使用组合物可明显延长出血时间，比单一的用替罗非班和单一的用精氨酸阿司匹林在出血时间上更加延长。

实施例4含替罗非班和精氨酸阿司匹林的大容量注射液(规格：100ml/瓶：含盐酸替罗非班(以无水替罗非班计)5mg，精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸200mg))

处方：

盐酸替罗非班          5.618g

精氨酸阿司匹林        393.3g

氯化钠                900g

注射用水至            100000ml

                                

共制成注射液          1000瓶

制备工艺：

药液的配制：

按处方量称取氯化钠，加入注射用水5000ml中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量分别准确称取盐酸替罗非班和赖氨酸阿司匹林，分别用注射用水完全溶解，一起加入至上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；用0.1％的盐酸调节pH至5.5～6.5，加注射用水到规定量，测定中间体含量，盐酸替罗非班应为93.0％～107.0％，赖氨酸阿司匹林应为93.0％～107.0％。合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组灌装。

实施例5含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的大容量注射液(规格：100ml/瓶：含盐酸替罗非班(以无水替罗非班计)5mg，赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸200mg))

处方：

盐酸替罗非班          5.618g

赖氨酸阿司匹林        362.3g

氯化钠                900g

柠檬酸钠        54g

柠檬酸          3.2g

注射用水至      100000ml

                             

共制成注射液    1000瓶

制备工艺：

药液配制：

按处方量称取氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠，加入新制的注射用水5000ml中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量分别准确称取盐酸替罗非班和赖氨酸阿司匹林，分别用注射用水完全溶解，一起加入至上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；测定pH在5.5～6.5，加注射用水到规定量，测定中间体含量，盐酸替罗非班应为93.0％～107.0％，赖氨酸阿司匹林应为93.0％～107.0％。合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组灌装。

实施例6含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的大容量注射液(规格：100ml/瓶：含盐酸替罗非班(以无水替罗非班计)5mg，赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg))

处方：

盐酸替罗非班          5.618g

赖氨酸阿司匹林        543.45g

氯化钠                900g

注射用水至            100000ml

                                

共制成注射液        1000瓶

制备工艺同实施例4。

实施例7含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的大容量注射液(规格：100ml/瓶：含盐酸替罗非班(以无水替罗非班计)2.5mg，赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸400mg))

处方：

盐酸替罗非班          2.809g

赖氨酸阿司匹林        724.6g

氯化钠                900g

注射用水至            100000ml

                                  

共制成注射液          1000瓶

制备工艺同实施例4。

实施例8含替罗非班和精氨酸阿司匹林的大容量注射液(规格：100ml/瓶：含盐酸替罗非班(以无水替罗非班计)12.5mg，精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg))

处方：

盐酸替罗非班          14.045g

精氨酸阿司匹林        589.95g

氯化钠                900g

注射用水至            100000ml

                                   

共制成注射液          1000瓶

制备工艺同实施例4。

实施例9含替罗非班和精氨酸阿司匹林的大容量注射液(规格：100ml/瓶：含盐酸替罗非班(以无水替罗非班计)10mg，精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸200mg))

处方：

盐酸替罗非班          11.236g

精氨酸阿司匹林        393.3g

氯化钠                900g

注射用水至            100000ml

                                    

共制成注射液          1000瓶

制备工艺同实施例1。

实施例10含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的大容量注射液(规格：250ml/瓶：含盐酸替罗非班(以无水替罗非班计)25mg，赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg)

处方：

盐酸替罗非班          28.09g

赖氨酸阿司匹林        543.45g

氯化钠                2250g

注射用水至            250000ml

                                  

共制成注射液          1000瓶

制备工艺同实施例4。

实施例11含替罗非班和精氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：5mg/支(以无水替罗非班计)，含精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸200mg))

盐酸替罗非班          5.618g

精氨酸阿司匹林        393.3g

甘露醇                100g

注射用水至            2000ml

                                      

共制成粉针            1000支

制备工艺：

药液的配制：

按处方量分别称取盐酸替罗非班、精氨酸阿司匹林以及选定的药物可接受载体，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到规定量后，测定中间体含量，，盐酸替罗非班应为93.0％～107.0％，赖氨酸阿司匹林应为93.0％～107.0％。合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，分装于管制抗生素瓶内，交冻干组。

冻干：

首先降温1小时，温度降至-40℃，维持此温度约5小时；开始逐步升温至25℃，此过程中要求真空状态，保持真空30-35Pa左右，需耗时约24小时；结束冻干，压盖，包装得成品。

实施例12含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：5mg/支(以无水替罗非班计)，含赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg))

处方：

盐酸替罗非班          5.618g

赖氨酸阿司匹林        543.45g

葡萄糖                100g

注射用水至            2000ml

                                

共制成粉针            1000支

制备工艺同实施例11。

实施例13含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：10mg/支(以无水替罗非班计)，含赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸100mg))

盐酸替罗非班          11.236g

赖氨酸阿司匹林        181.15g

乳糖                  100g

注射用水至            2000ml

                                   

共制成粉针            1000支

制备工艺同实施例11。

实施例14含替罗非班和精氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：5mg/支(以无水替罗非班计)，含精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸200mg))

盐酸替罗非班          5.618g

精氨酸阿司匹林        393.3g

蔗糖                  100g

注射用水至            2000ml

                               

共制成粉针    1000支

制备工艺：

精制蔗糖：称取蔗糖250g，加89％乙醇1000ml，置2500ml烧瓶内，上接冷凝器，水浴加入回流1-2小时，使全部溶解；稍冷，加活性炭20g再回流15分钟，用灭菌后的布氏漏斗趁热过滤除炭，立即用3号垂熔玻璃漏斗过滤，滤液密塞外包绸布及皮纸，放置冰箱，时常振摇，防止析出的结晶在底部结块；2天后，结晶完全析出，无菌条件下滤取结晶，用滤清的无水乙醇洗涤2次；置电热恒温真空干燥箱内，50℃以下干燥2小时后，在80℃以下干燥至水分检测合格，备用。

其粉针制备工艺同实施例11。

实施例15含替罗非班和精氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：2.5mg/支(以无水替罗非班计)，含精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸100mg))

处方：

盐酸替罗非班          2.809g

精氨酸阿司匹林        196.65g

低分子右旋糖苷        100g

注射用水至            2000ml

                                    

共制成粉针            1000支

制备工艺同实施例11。

实施例16含替罗非班和精氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：5mg/支(以无水替罗非班计)，含精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg))

处方：

盐酸替罗非班          5.618g

精氨酸阿司匹林        589.95g

甘露醇                50g

水解明胶              50g

注射用水至            2000ml

                                      

共制成粉针            1000支

制备工艺同实施例11。

实施例17含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：12.5mg/支(以无水替罗非班计)，含赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg))

处方：

盐酸替罗非班          16.854g

赖氨酸阿司匹林        543.45g

甘露醇                100g

氯化钠                10g

注射用水至            2000ml

                                        

共制成粉针            1000支

制备工艺同实施例11。

实施例18含替罗非班和精氨酸阿司匹林的注射用冻干粉针(规格：25mg/支(以无水替罗非班计)，含精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg))

处方：

盐酸替罗非班          28.09g

精氨酸阿司匹林        589.95g

甘露醇                100g

注射用水至            3000ml

                                  

共制成粉针            1000支

制备工艺：

药液的配制：

按处方量称取盐酸替罗非班、精氨酸阿司匹林以及选定的药物可接受载体，加入2900ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到规定量后，测定中间体含量，盐酸替罗非班应为93.0％～107.0％，赖氨酸阿司匹林应为93.0％～107.0％。合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，分装于管制抗生素瓶内，交冻干组。

冻干方法同实施例11。

实施例19含替罗非班和赖氨酸阿司匹林的注射用无菌分装粉针(规格：5mg/支(以无水替罗非班计)，含赖氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸300mg))

处方：

盐酸替罗非班          5.618g

赖氨酸阿司匹林        543.45g

甘露醇            100g

                                

共制成粉针        1000支

制备工艺：

按处方量称取盐酸替罗非班、精氨酸阿司匹林以及选定的药物可接受载体，加入300ml乙醇溶液中溶解，乙醇∶水为95∶5，无菌条件下，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，烘干；检验中间体含量，盐酸替罗非班应为93.0％～107.0％，赖氨酸阿司匹林应为93.0％～107.0％，乙醇残留合格后，分装于管制抗生素瓶内，压制复合铝盖，即可。

实施例20含替罗非班和精氨酸阿司匹林的注射用无菌分装粉针(规格：2.5mg/支(以无水替罗非班计)，含精氨酸阿司匹林(相当乙酰水杨酸100mg))

处方：

盐酸替罗非班          2.809g

精氨酸阿司匹林        196.65g

甘露醇                100g

                                  

共制成粉针            1000支

制备工艺同实施例19。

Claims (9)

1.一种含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，它含有有效剂量为1-50mg的替罗非班和有效剂量为20-800mg的阿司匹林。

2.根据权利要求1所述的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其中替罗非班和阿司匹林为其药学上可接受的盐或其可药用的衍生物。

3.根据权利要求1所述的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其中它含有有效剂量为2.5-25mg的替罗非班和有效剂量为50-500mg的阿司匹林。

4.根据权利要求1、2或3所述的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其中所述的替罗非班为盐酸替罗非班。

5.根据权利要求1、2或3所述的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其中所述的阿司匹林为阿司匹林氨基酸衍生物。

6.根据权利要求5所述的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其中所述的阿司匹林为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林。

7.根据权利要求1、2或3所述的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有药物可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，药物可接受的载体为水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明胶中的一种或多种。

9、一种含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，它用于制备抗血小板聚集药物的用途，其药物剂型包括注射液、注射用冻干粉针或注射用无菌分装粉针，它对急性冠状动脉综合征、心脏介入治疗术及其并发症的治疗和预防具有明显作用。