CN108785261A - 一种含有盐酸替罗非班的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸替罗非班的药物制剂及其制备方法；该药物制剂主要由活性成分盐酸替罗非班、右旋糖酐‑40、羟苯甲酯和pH值调节剂组成。本发明工艺简单，操作方便，便于大生产的开展。

Description

一种含有盐酸替罗非班的药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸替罗非班的药物制剂及其制备方法。
背景技术
血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤，血栓形成是急性冠脉缺血综合症即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题。
替罗非班(英文名称：Tirofibon)是一种非钛类的血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板凝聚的作用，其化学名为：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，一般使用其盐酸盐一水合物。
盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术。盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。
中国专利申请号200510015295.0公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法。该方法为取乳糖30～1200克，加入注射用水使溶解，加入活性炭，25℃～100℃搅拌10～60分钟，过滤脱炭，加入盐酸替罗非班一水合物5.62克，搅拌，加入注射用水至1500～4000ml，调节溶液pH值为2～3，无菌精滤，定量灌装西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
中国专利申请号200510018284.8公开了一种抗血小板药盐酸替罗非班的新制剂，特别是注射用粉针剂及其制备方法，该粉针剂由活性成分替罗非班、冻干支持剂和pH缓冲剂组成。
中国专利申请号200510018440.0公开了一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法，该粉针的组成为药物可接受的载体为乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖酐、水解明胶、氯化钠。按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；测定中间体，含量合格后，加水到规定量，用0.45μm微孔滤膜过滤，至澄明度合格；分装于管制抗生素瓶内，保持真空度30-35Pa，冻干24小时即可。
中国专利申请号200910231233.1公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针剂及其制备方法，该发明的冻干工艺所制备的盐酸替罗非班冻干粉针使盐酸替罗非班溶解度大大提高，复溶后药液pH在2.0～8.0范围内，可见异物、不溶性微粒均完全符合药典要求，大大提高了用药的安全性。
中国专利申请号201010134013.X公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针剂注射剂及其制备方法，属西药制剂领域。该发明提供的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其含有1重量份的盐酸替罗非班和0.5～100重量份的右旋糖酐，且其在冻干前的溶液的pH值为1.8～2.6。优选地，所述右旋糖酐与盐酸替罗非班的重量份比为2:1～20:1。
中国专利申请号201110371552.X公开了一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针剂，所用的冻干赋形剂是盐酸半胱氨酸，优选地，盐酸替罗非班以游离碱计，盐酸替罗非班与盐酸半胱氨酸的重量配比为1∶0.25-8，进一步优选为1∶0.5-4，更进一步优选为1∶1-2。该发明的盐酸替罗非班冻干粉针制剂，物理和化学性质稳定，质量可控，尤其是解决了盐酸替罗非班复溶后可见异物不合格现象。
发明人在实际试验中发现，注射用盐酸替罗非班在复溶后，存放入玻璃输液瓶中，其可见异物和有关物质均无明显变化，而存放入聚丙烯输液瓶中随着放置时间的延长其可见异物和有关物质均有不同程度的变化。目前聚丙烯输液瓶由于其运输的方便和成本的降低，在市场中占有大量的比例，这无形中限制了注射用盐酸替罗非班的使用范围，同时也给患者的用药增加了安全隐患。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种含有盐酸替罗非班的药物制剂及其制备方法，发明者通过大量的试验研究，通过对大量辅料的筛选，解决了注射用盐酸替罗非班在复溶后存放入聚丙烯输液瓶中随着放置时间的延长其可见异物和有关物质变大的问题。
本发明提供了一种含有盐酸替罗非班的药物制剂：主要由活性成分盐酸替罗非班、右旋糖酐-40、羟苯甲酯和pH值调节剂组成。
本发明提供的含有盐酸替罗非班的药物制剂：所述的活性成分盐酸替罗非班和右旋糖酐-40的质量比为1:1.6～2.4，优选为1:2。
本发明提供的含有盐酸替罗非班的药物制剂：所述的活性成分盐酸替罗非班和羟苯甲酯的质量比为1:0.06～0.16，优选为1:0.11。
本发明提供的含有盐酸替罗非班的药物制剂：所述的pH值范围为3.4～4.2，优选为3.8。
本发明提供的含有盐酸替罗非班的药物制剂：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种。
本发明进一步提供了上述含有盐酸替罗非班药物制剂的制备方法，主要包括以下步骤：
1)称取处方量的羟苯甲酯加入到占处方总量80％的注射用水中，搅拌溶解；
2)向1)中加入处方量的盐酸替罗非班，保温至65～75℃，搅拌混合10～16min，优选为保温温度为70℃，搅拌混合时间为13min；
3)向2)中加入处方量的右旋糖酐-40，搅拌溶解；
4)用pH调节剂调节pH值，并用注射用水定容至全量，过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，装箱，目检，即得本品。
本发明还提供了一种含有盐酸替罗非班的药物制剂的冷冻干燥方法，所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-35～-45℃之间，时间约120～180min；优选预冻温度优选为-40℃，预冻时间优选为150min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-16～-12℃，优选为-14℃；用时约60～120min，优选为90min；升温后保温时间约360～480min，优选为420min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至30～38℃，优选为34℃；用时约120～240min，优选为180min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约300～420min，优选为360min，得含有盐酸替罗非班的药物制剂。
本发明提供的一种含有盐酸替罗非班的药物制剂及其制备方法与现有技术相比具有以下优点：注射用盐酸替罗非班在复溶后，存放入聚丙烯输液瓶中随着放置时间的延长其可见异物和有关物质无明显变化变化，极大的扩展了注射用盐酸替罗非班的使用范围，同时也给患者的临床用药增加了安全保障。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺:
1)称取处方量的羟苯甲酯加入到占处方总量80％的注射用水中，搅拌溶解；
2)向1)中加入处方量的盐酸替罗非班，保温至70℃，搅拌混合13min；
3)向2)中加入处方量的右旋糖酐-40，搅拌溶解；
4)用pH调节剂调节pH值，并用注射用水定容至全量，过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，装箱，目检，即得本品。
冷冻曲线：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-40℃，时间约150min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr时，将主干燥温度升至-14℃，用时约90min，升温后保温时间约420min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至34℃，用时约180min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约360min，得含有盐酸替罗非班的药物制剂。
验证实施例
将本发明实施例1所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表1
表1实施例1成品制剂试验考察结果
实施例2：
处方
制备工艺：
1)称取处方量的羟苯甲酯加入到占处方总量80％的注射用水中，搅拌溶解；
2)向1)中加入处方量的盐酸替罗非班，保温至65℃，搅拌混合10min；
3)向2)中加入处方量的右旋糖酐-40，搅拌溶解；
4)用pH调节剂调节pH值，并用注射用水定容至全量，过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，装箱，目检，即得本品。
冻干曲线：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-35℃之间，时间约120min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr时，将主干燥温度升至-16℃，用时约60min，升温后保温时间约360min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至30℃，用时约120min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约300min，得含有盐酸替罗非班的药物制剂。
验证实施例
将本发明实施例2所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表2
表2实施例2成品制剂试验考察结果
实施例3：
处方
制备工艺:
1)称取处方量的羟苯甲酯加入到占处方总量80％的注射用水中，搅拌溶解；
2)向1)中加入处方量的盐酸替罗非班，保温至75℃，搅拌混合16min；
3)向2)中加入处方量的右旋糖酐-40，搅拌溶解；
4)用pH调节剂调节pH值，并用注射用水定容至全量，过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，装箱，目检，即得本品。
冻干曲线：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃之间，时间约180min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到120mTorr时，将主干燥温度升至-12℃，用时约120min，升温后保温时间约480min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至38℃，用时约240min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约420min，得含有盐酸替罗非班的药物制剂。
验证实施例
将本发明实施例3所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表3
表3实施例3成品制剂试验考察结果
实施例4：
处方
制备工艺：同实施例1
冻干曲线：同实施例1
验证实施例
将本发明实施例4所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表4
表4实施例4成品制剂试验考察结果
实施例5：
处方
制备工艺：同实施例1
冻干曲线：同实施例1
验证实施例
将本发明实施例5所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表5
表5实施例5成品制剂试验考察结果
对比实施例1：
处方
制备工艺：同实施例1
冻干曲线：同实施例1
验证实施例
将本发明所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表6
表6对比实施例1成品制剂试验考察结果
对比实施例2：
处方
制备工艺：同实施例1
冻干曲线：同实施例1
验证实施例
将本发明所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表7
表7对比实施例2成品制剂试验考察结果
对比实施例3：
处方
制备工艺：同实施例1
冻干曲线：同实施例1
验证实施例
将本发明所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表8
表8对比实施例3成品制剂试验考察结果
对比实施例4：
处方
制备工艺：同实施例1
冻干曲线：同实施例1
验证实施例
将本发明所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、1、3、6个月取样考察检测外观性状、pH、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表9
表9对比实施例4成品制剂试验考察结果
实施例对比
将实施例1～5及对比实施例1～4制备的样品用聚丙烯输液瓶包装的0.9％的氯化钠注射液稀释，分别在0、4、8小时测定其可见异物和有关物质，考察其指标的变化情况，具体试验结果见表10。
表10实施例1～5及对比实施例1～4复溶后稳定性考察结果
由试验考察结果可知：本发明实施例与其它发明相比，具有明显的优势，本发明实施例用聚丙烯输液瓶包装的0.9％氯化钠溶液复溶后8小时内，可见异物和有关物质均无明显变化，而对比实施例受聚丙烯输液瓶的影响，其可见异物和有关物质均发生不同程度的变化，本发明工艺简单，质量稳定，适合大生产的推广。

Claims (10)

1.一种含有盐酸替罗非班的药物制剂，其特征在于，主要由活性成分盐酸替罗非班、右旋糖酐-40、羟苯甲酯和pH值调节剂组成。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分盐酸替罗非班和右旋糖酐-40的质量比为1:1.6~2.4。
3.根据权利要求1、2所述的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分盐酸替罗非班和右旋糖酐-40的质量比为1:2。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分盐酸替罗非班和羟苯甲酯的质量比为1:0.06~0.16。
5.根据权利要求1、4所述的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分盐酸替罗非班和羟苯甲酯的质量比为1:0.11。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的冻干组合物pH值范围为3.4~4.2。
7.根据权利要求1、6所述的药物制剂，其特征在于，所述的冻干组合物pH值为3.8。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种。
9.一种制备含有盐酸替罗非班药物制剂的方法，其制备工艺包括以下步骤：
称取处方量的羟苯甲酯加入到占处方总量80%的注射用水中，搅拌溶解；加入处方量的盐酸替罗非班，保温至65~75℃，搅拌混合10~16min；加入处方量的右旋糖酐-40，搅拌溶解；用pH调节剂调节pH值，并用注射用水定容至全量，过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，装箱，目检，即得本品；
其冷冻干燥方法如下：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-35～-45℃之间，时间约120~180min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，将主干燥温度升至-16~-12℃，用时约60~120min，升温后保温时间约360～480min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至30~38℃，用时约120~240min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约300～420min，得含有盐酸替罗非班的药物制剂。
10.根据权利要求9所述一种制备含有盐酸替罗非班药物制剂的方法，其制备工艺包括以下步骤：
称取处方量的羟苯甲酯加入到占处方总量80%的注射用水中，搅拌溶解；加入处方量的盐酸替罗非班，保温70℃，搅拌混合时间为13min；加入处方量的右旋糖酐-40，搅拌溶解；用pH调节剂调节pH值，并用注射用水定容至全量，过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，装箱，目检，即得本品；
其冷冻干燥方法如下：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-40℃，预冻时间为150min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr时，将主干燥温度升至-14℃，用时为90min，升温后保温时间为420min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至34℃；用时180min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为360min，得含有盐酸替罗非班的药物制剂。
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