CN102600072B - 盐酸替罗非班注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了盐酸替罗非班注射液及其制备方法，本发明在注射液配方中加入了L-精氨酸，加入L-精氨酸的配方，与使用pH缓冲液为辅料的配方，与加入了精氨酸阿司匹林的配方比较，减少了盐酸替罗非班注射液的不溶性微粒，特别是溶液经放置，随着时间的推移，不溶性微粒量基本不增加，为此，保证了盐酸替罗非班注射液安全、有效。

Description

盐酸替罗非班注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸替罗非班注射液及其制备方法

背景技术

盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-O-4-(4’-哌啶基)丁基-L-酪氨酸盐酸盐单水合物)，结构式如下：

盐酸替罗非班为一种可逆性非肽类血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂，由美国Merck公司研制开发，于1998年5月首次在美国上市，目前已在瑞士、德国、英国、荷兰，中国等国上市。

盐酸替罗非班适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。目前，已广泛用于临床。

盐酸替罗非班用于临床的剂型主要是注射液，于1998年5月首次在美国上市，盐酸替罗非班注射液在工艺质量上存在的最大的难点是：溶液无论经过怎样的严格过滤，溶液经放置，会不断有不溶性微粒产生，并且随着时间的推移，不溶性微粒量增加。

为解决上述难题，中国专利96197877.5公开了在盐酸替罗非班注射液中使用枸橼酸和枸橼酸盐作为pH缓冲液，注射液稳定性可达18个月以上；

中国专利1634054A公开了盐酸替罗非班注射液的制备方法，该方法不加pH缓冲液，注射液组成为盐酸替罗非班，水，氯化钠；

中国专利102125519A公开了盐酸替罗非班注射液的制备方法，对盐酸替罗非班注射液中使用pH缓冲液进行了比较，试验的缓冲盐或酸为枸橼酸盐，磷酸盐，酒石酸盐，醋酸盐，盐酸，认为醋酸和醋酸盐作为pH缓冲液最好，注射液中可见异物和不溶性微粒明显少于其他pH缓冲液。

我们按照上述专利进行试验，试验证明盐酸替罗非班注射液加pH缓冲液并不是最好的方法，溶液经放置，仍不断有不溶性微粒产生，并且随着时间的推移，不溶性微粒量增加。

中国专利101342181A公开了盐酸替罗非班与精氨酸阿司匹林注射液的制备方法，试验证明精氨酸阿司匹林的加入，仍不断有不溶性微粒产生，并且随着时间的推移，不溶性微粒量增加，特别是注射液放置18个月后，大的微粒急剧增加。

注射液中不溶性微粒对人体的危害是显而易见的，如何发明更好的方法，以解决盐酸替罗非班注射液的不溶性微粒，是我们急待解决的问题。

发明内容

本发明提供了盐酸替罗非班注射液新的配方，新的配方的特点是在配方加入了L-精氨酸，加入了适量的L-精氨酸可以减少盐酸替罗非班注射液的不溶性微粒，并且溶液经放置，随着时间的推移，不溶性微粒量基本不增加。

这其中的道理可能是盐酸替罗非班分子量较大(495.07)，分子中有多个活泼基团，放置过程中，容易发生分子之间的聚集，结晶，形成不溶性微粒，加入了适量的L-精氨酸后，L-精氨酸的活泼基团，干扰了盐酸替罗非班分子之间的聚集，结晶，因此难于形成不溶性微粒。

我们发现：注射液配方中盐酸替罗非班∶L-精氨酸＝1∶0.5-1.2w/w较好。

盐酸替罗非班注射液配方中各组分占注射液的百分比(g/L)为：

盐酸替罗非班注射液的制备方法如下：

各组分占注射液的百分比g/L为：

制备工艺：

(1)在浓配罐中加入应配体积80％的70～80℃注射用水，加入处方量氯化钠、L-精氨酸，搅拌溶解，加入配液量0.1％g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

(2)取相当于主药20倍量的70～80℃注射用水，加入盐酸替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

(3)补加注射用水至全量，搅匀，边搅拌边缓慢加盐酸，调pH值5.5-6.5，半成品测主药含量与渗透压；

(4)精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)灌封：滤液灌装入输液瓶或袋中；

(6)灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)检验、包装。

本发明提供了盐酸替罗非班注射液新的配方，其特点在于：

1、本配方辅料使用L-精氨酸，L-精氨酸是对人体有益的氨基酸。

2、本配方与使用pH缓冲液为辅料的配方比较，减少了盐酸替罗非班注射液的不溶性微粒，特别是溶液经放置，随着时间的推移，不溶性微粒量基本不增加。而使用pH缓冲液为辅料的配方，或者加入了精氨酸阿司匹林的配方，溶液经放置，随着时间的推移，不溶性微粒量仍然增加。本发明其有益效果见实施4。

按本配方制备的盐酸替罗非班注射液，经稳定性试验考察，质量完全合格，其有益效果见实施5。

具体实施方式

下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。

实施例1：制备盐酸替罗非班注射液(规格100ml:5mg)

处方：

制备工艺：

(1)在浓配罐中加入80L 70～80℃的注射用水，加入890克氯化钠、6克L-精氨酸，搅拌溶解，加入80克针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

(2)取100ml70～80℃的注射用水，加入5克盐酸替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

(3)补加注射用水至全量，搅匀，边搅拌边缓慢加盐酸，调pH值5.5-6.5，半成品测主药含量与渗透压；

(4)精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)灌封：滤液灌装入100ml输液瓶中；

(6)灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)检验、包装。

实施例2：制备盐酸替罗非班注射液(规格50ml:12.5mg)

处方：

制备工艺：

(1)在浓配罐中加入80L 70～80℃的注射用水，加入890克氯化钠、13克L-精氨酸，搅拌溶解，加入80克针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

(2)取500ml70～80℃的注射用水，加入25克盐酸替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

(3)补加注射用水至全量，搅匀，边搅拌边缓慢加盐酸，调pH值5.5-6.5，半成品测主药含量与渗透压；

(4)精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)灌封：滤液灌装入50ml输液瓶中；

(6)灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)检验、包装。

实施例3：制备盐酸替罗非班注射液(规格250ml:12.5mg)

处方：

制备工艺：

(1)在浓配罐中加入400L 70～80℃的注射用水，加入4450克氯化钠、25克L-精氨酸，搅拌溶解，加入400克针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

(2)取500ml70～80℃的注射用水，加入25克盐酸替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

(3)补加注射用水至全量，搅匀，边搅拌边缓慢加盐酸，调pH值5.5-6.5，半成品测主药含量与渗透压；

(4)精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)灌封：滤液灌装入50ml输液袋中；

(6)灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)检验、包装。

实施例4：本发明配方工艺与与使用pH缓冲液为辅料的配方，及加入精氨酸阿司匹林的配方工艺比较，考察不同配方对盐酸替罗非班注射液不溶性微粒的影响：

一、试验用A，B，C，D四种配方样品的制备：

A按本发明实施例1制备盐酸替罗非班注射液，得到样品a；

B含有枸橼酸及枸橼酸钠pH缓冲液的盐酸替罗非班注射液，处方及制备方法如下：

B处方：

制备工艺：

(1)在浓配罐中加入80L 70～80℃的注射用水，加入890克氯化钠、3.2克枸橼酸及54克枸橼酸钠，搅拌溶解，加入80克针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

(2)取100ml70～80℃的注射用水，加入5克盐酸替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

(3)补加注射用水至全量，搅匀，半成品测主药含量与渗透压；

(4)精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)灌封：滤液灌装入100ml输液瓶中；

(6)灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)检验、包装。

得到样品b；

C含有醋酸及醋酸钠pH缓冲液的盐酸替罗非班注射液，处方及制备方法如下：

C处方：

制备工艺：

(1)在浓配罐中加入80L 70～80℃的注射用水，加入890克氯化钠、0.2mol/L醋酸，60克醋酸钠，搅拌溶解，加入80克针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

(2)取100ml70～80℃的注射用水，加入5克盐酸替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

(3)补加注射用水至全量，搅匀，边搅拌边缓慢加0.2mol/L醋酸(或者0.2mol/L氢氧化钠)，调pH值5.5-6.5，半成品测主药含量与渗透压；

(4)精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)灌封：滤液灌装入100ml输液瓶中；

(6)灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)检验、包装。

得到样品c。

D盐酸替罗非班与精氨酸阿司匹林注射液的制备方法，处方及制备方法如下：

D处方：

制备工艺：

(1)在浓配罐中加入80L 70～80℃的注射用水，加入900克氯化钠、393.3克精氨酸阿司匹林，搅拌溶解，加入80克针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

(2)取100ml70～80℃的注射用水，加入5克盐酸替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

(3)补加注射用水至全量，搅匀，边搅拌边缓慢加0.1％盐酸调pH值5.5-6.5，半成品测主药含量与渗透压；

(4)精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)灌封：滤液灌装入100ml输液瓶中；

(6)灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)检验、包装。

得到样品d。

二、考察不同配方(a，b，c，d样品)对盐酸替罗非班注射液不溶性微粒的影响：

1检查方法：

可见异物：采用灯检法，依法检查(中国药典2010版)。

不溶性微粒：采用光阻法，依法检查(中国药典2010版)注射液中1ml中粒径＞10μm和粒径＞25μm的不溶性微粒，中国药典2010版附录IX C不溶性微粒检查法规定：标示装量≥100ml静脉注射液，除另有规定外，每1ml中粒径＞10μm不得过25粒，粒径＞25μm的不得过3粒。

2考察不同配方(a，b，c、d样品)对盐酸替罗非班注射液不溶性微粒的影响，结果见表1：

表1：

结果表明：按本发明制备的盐酸替罗非班注射液的a样品，与加入枸橼酸及枸橼酸钠pH缓冲液的的b样品，加入醋酸及醋酸钠pH缓冲液的c样品进行比较，按本发明制备的盐酸替罗非班注射液减少了盐酸替罗非班注射液的不溶性微粒，特别是溶液经放置，随着时间的推移，不溶性微粒量基本不增加。而使用pH缓冲液为辅料的配方，溶液经放置，随着时间的推移，不溶性微粒量仍然增加。而加入精氨酸阿司匹林的盐酸替罗非班注射液，溶液经放置，仍不断有不溶性微粒产生，并且随着时间的推移，不溶性微粒量增加，特别是注射液放置18个月后，大的微粒急剧增加，至不合格。

实施例5按本发明实施例1制备盐酸替罗非班注射液进行长期稳定性考察：

1供试品：a样品

2检测方法：

有关物质测定：取本品，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；照含量测定项下的方法测定，精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰高为满量程的20％；再精密量取对照溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间2倍。供试品溶液的色谱图中，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

含量测定：高效液相色谱法测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水-0.2mol/L乙酸钠为流动相，检测波长为226nnm。

检测结果：检测结果见表2：

表2：

结果表明：按本发明制备盐酸替罗非班注射液，长期稳定性考察，注射液是稳定的。

Claims (2)

1.一种盐酸替罗非班注射液，其特征在于：

注射液配方中各组分占注射液的重量体积比按g/L计为：

盐酸替罗非班            0.05-0.3                  

L-精氨酸                0.025-0.36

氯化钠                  8-9

盐酸                    调pH值至5.5-6.5

注射用水加到            全量。

2.一种如权利要求1所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法如下：

各组分占注射液的重量体积比按g/L计为：

盐酸替罗非班            0.05-0.3                  

L-精氨酸                0.025-0.36

氯化钠                  8-9

盐酸                    调pH值至5.5-6.5

注射用水加到            全量

   制备工艺：

(1) 在浓配罐中加入应配体积80%的70~80℃注射用水，加入氯化钠、L-精氨酸，搅拌溶解，加入配液量0.1%g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐；

 (2) 取相当于主药20倍量的70~80℃注射用水，加入盐酸

替罗非班，搅拌溶解后，加到稀配罐滤液中，搅匀；

 (3) 补加注射用水至全量，搅匀，边搅拌边缓慢加盐酸，调pH值5.5-6.5，半成品测主药含量与渗透压；

(4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤；

(5)、灌封：滤液灌装入输液瓶或袋中；

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)、检验、包装。