CN104116707A - 一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，该药物组合物包含溴甲纳曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。本发明提供一种含有溴甲纳曲酮注射剂的新的药物组合物及其制剂的制备方法；本发明所述的药物组合物适合于大生产；本发明所述的药物组合物的稳定性好。

Description

一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有溴甲纳曲酮的药物组合物及其制剂。

背景技术

溴甲纳曲酮(methylnaltrexone bromide)化学结构式为：

化学名：17-环丙甲基-4,5-环氧-3,14-二羟基-17-甲基-6-氧-溴化物，商品名为Rdistor，是由美国惠氏Wyeth制药子公司公司和ProgenicsPharmaceuticals公司联合研究开发的μ阿片受体拮抗剂。2008年4月加拿大卫生部和美国FDA分别批准溴甲纳曲酮注射剂上市，皮下注射，用于治疗阿片类药物引起的便秘而使用轻泻药又无效的情况。

研究表明，溴甲纳曲酮注射液在储存过程中容易发生降解现象，杂质有较大增加，在临床使用上有很大的风险。因此提供一种稳定的溴甲纳曲酮组合物具有重要的临床意义。

中国专利CN1767831公开了包含甲基纳曲酮或其盐的溶液的药物制剂，主要特征在于经高压灭菌后或室温下放置6个月，甲基纳曲酮的降解浓度不超过2％。其从属权利要求分别限定该制剂含有螯合剂(EDTA等)，缓冲液(柠檬酸等)、pH值为2-6、抗氧化剂、等渗剂、低温防护剂(多元醇)或阿片物质，甲基纳曲酮浓度为0.1-100mg/ml。其中，抗氧化剂选自抗坏血酸衍生物、丁羟基茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠。

中国专利ZL200810233125公开了溴甲纳曲酮注射液的配方，在pH3～4范围内以柠檬酸、柠檬酸三钠(或柠檬酸盐缓冲液)作为缓冲液、以氯化钠作为等渗调节剂，以一种或多种选自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、缬氨酸、L-缬氨酸、烟酰胺的物质作为抗氧化剂，在没有螯合剂存在的情况下，制得溴甲纳曲酮注射液。

发明内容

基于上述原因，申请人针对溴甲纳曲酮注射液中4个杂质、总杂质、溴甲纳曲酮含量为基础，进行多次创造性的研究，得到一种新的药物组合物，该药物组合物选定L-谷氨酸、聚乙二醇400作为组分，该药物组合物制备的制剂中4个杂质含量小；稳定性研究表明，本发明药物组合物制剂4个杂质含量、总杂含量以及溴甲纳曲酮含量变化小。

本发明提供了一种含有溴甲纳曲酮的组合物，该组合物包含溴甲纳曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。

本发明提供了有上述含有溴甲纳曲酮的组合物制成的注射液。

本发明还提供了制备上述含有溴甲纳曲酮的组合物制成的制剂的方法。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，其特征在于包含溴甲纳曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。

所述的聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比为0.1-0.5:1。

所述的聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比优选0.2-0.35:1。

所述的L-谷氨酸与溴甲纳曲酮的重量比为0.03-0.35:1。

所述的L-谷氨酸与溴甲纳曲酮的重量比优选0.1-0.24:1。

一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物制备成注射液。

一种制备含有溴甲纳曲酮的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤：

1)称取聚乙二醇400，加入适量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1、本发明提供一种新的含有溴甲纳曲酮的组合物；

2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；

3、本发明所述的药物组合物的稳定性好。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例

1、处方筛选试验Ⅰ

试验药物：

试验1组：溴甲纳曲酮42.3mg，氯化钠13.7mg，甘氨酸0.71mg，磷酸3.5mg。

试验2组：溴甲纳曲酮42.3mg，氯化钠13.7mg，EDTA钙0.85mg。

试验3组：溴甲纳曲酮42.3mg，氯化钠10.6mg，柠檬酸2.6mg，柠檬酸三钠2.1mg，硫脲1.1mg。

试验4组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg。

试验5组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇400 11.8mg。

试验1组制备方法：(1)取配制总量80％的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；(2)用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；(3)加入0.1％(g/g)针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭；(4)将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；(5)将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。

试验2组制备方法：(1)取配制总量80％的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、EDTA钙，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；(2)用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；(3)加入0.1％(g/g)针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭；(4)将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；(5)将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。

试验3组制备方法：(1)取配制总量80％的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、柠檬酸2.6mg，柠檬酸三钠2.1mg，硫脲1.1mg，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；(2)用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；(3)加入0.1％(g/g)针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭；(4)将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；(5)将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。

试验4组制备方法：1)将溴甲纳曲酮，加入适量注射用水，使其完全溶解，得溴甲纳曲酮的水溶液；2)称取酸溶于步骤1)所得的酸的水溶液中，使其完全溶解，加入注射用水至配置量；3)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；4)将步骤3)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

试验5组制备方法：1)称取聚乙二醇400，加入适量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)将溴甲纳曲酮溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)将酸加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解，加入注射用水至配置量；4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

【有关物质】精密量取本品2ml(约相当于溴甲纳曲酮40mg)，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取盐酸纳曲酮对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含150μg的溶液，作为溶液(1)；取溴甲纳曲酮约15mg，置10ml量瓶中，加水使溶解，加溶液(1)1ml，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％(ml/ml)三氟乙酸溶液-甲醇(95:5)为流动相A，以0.1％(ml/ml)三氟乙酸溶液-甲醇(25:75)为流动相B，按下表进行梯度洗脱。流速为1.2ml/min；检测波长为230nm与310nm；柱温为50℃。取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，纳曲酮的相对保留时间约为1.17，纳曲酮峰与溴甲纳曲酮峰的分离度应大于3.0；理论板数按溴甲纳曲酮峰计算不低于2000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，检测波长为230nm，调节检测灵敏度，使主成分峰约为满量程的10％～20％，再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，另记录供试品溶液在310nm波长下的色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，在230nm记录的色谱图中，相对保留时间约0.68的杂质峰(I:7-二羟基甲基纳曲酮)、相对保留时间约0.81的杂质峰(II:缩环产物)、相对保留时间约1.43的杂质峰(III:2,2,双-溴甲纳曲酮)、相对保留时间约2.03的杂质峰(IV:Hoffman消除产物)的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，其他杂质的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)；在310nm记录的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)。各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积的0.8倍(0.8％)。

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
45	50	50
			45.1	100	0
60	100	0

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.2％三氟乙酸溶液-甲醇(78：22)为流动相，流速为1.0ml/min。检测波长为230nm；理论板数按溴甲纳曲酮峰计算应不低于2000；溴甲纳曲酮峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法精密量取本品1ml(约相当于溴甲纳曲酮20mg)，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；取溴甲纳曲酮对照品约10mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

试验方法取样品，于40℃温度下放置10天，于第10天分别取样，检测有关物质及含量，结果见表1；取样品，置于照度为4500lx±500lx的强光下放置10天，于第10天分别取样，检测有关物质及含量，结果见表2。

表1  40℃温度下不同制剂杂质含量比较

表2  强光条件下不同制剂杂质含量比较

试验小结：上述试验表明，以枸橼酸、L-谷氨酸、L-谷氨酸和聚乙二醇400为辅料的药物组合物，其各杂质含量以及总杂质符合质量标准要求，申请人为了获得质量更加优秀的产品质量，进行进一步的研究。

2、处方筛选试验Ⅱ

取试验1组、试验4组、试验5组制剂，在60℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，检测结果见表3。

表3  60℃温度下不同制剂杂质含量比较

试验结论：通过60℃高温试验，试验1组、试验4组的制剂已经不符合质量标准的要求，而试验5组符合质量标准的要求，因此申请人选择L-谷氨酸和聚乙二醇400为溴甲纳曲酮药物组合物成分。

3、聚乙二醇400用量选择试验

试验1组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇400 3.4mg。

试验2组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇400 4.3mg。

试验3组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇400 8.5mg。

试验4组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇400 14.8mg。

试验5组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇400 21.1mg。

试验6组：溴甲纳曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇400 27mg。

1)称取聚乙二醇400，加入适量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)将溴甲纳曲酮溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)将酸加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解，加入注射用水至配置量；4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

试验方法：低温循环试验：取上述不同试验组制剂，1～10℃放置2天，再于40℃放置两天为1次循环，循环三次，检测。试验结果见表4。

表4  低温循环试验检测结果比较

试验结论：上述试验表明，聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比为0.1-0.5:1范围内有关物质以及总杂质含量均符合质量标准要求，但聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比为低于0.1:1或高于0.5:1时，不溶性微粒却不符合质量标准要求(2010版药典二部附ⅨC第二法显微计数法)，因此申请人选择药物组合物中聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比为0.1-0.5:1。

制备实施例

实施例1

1)称取聚乙二醇400 4.23g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸9.4g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例2

1)称取聚乙二醇400 5.83g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸7.8g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例3

1)称取聚乙二醇400 10.3g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸5.2g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例4

1)称取聚乙二醇400 14.6g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸1.6g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例5

1)称取聚乙二醇400 17.5g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸2.0g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例6

1)称取聚乙二醇400 20.4g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸2.4g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例7

1)称取聚乙二醇400 11.8g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸2.8g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例8

1)称取聚乙二醇400 14.7g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸3.2g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例9

1)称取聚乙二醇400 12.62g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸3.6g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例10

1)称取聚乙二醇400 21.15g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸4g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

实施例11

1)称取聚乙二醇400 19.91g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮42.3g溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸14.7g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

Claims (7)

1.一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，其特征在于包含溴甲纳曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。

2.根据权利要求1所述的一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，其特征在于所述的聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比为0.1-0.5:1。

3.根据权利要求2所述的一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，其特征在于所述的聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比为0.2-0.35:1。

4.根据权利要求1所述的一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，其特征在于所述的L-谷氨酸与溴甲纳曲酮的重量比为0.03-0.35:1。

5.根据权利要求3所述的一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，其特征在于所述的L-谷氨酸与溴甲纳曲酮的重量比为0.1-0.24:1。

6.根据权利要求1所述的一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，制备成注射液。

7.一种制备权利要求1的药物组合物的方法，包括以下步骤：

1)称取聚乙二醇400，加入适量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。