CN102379843B - 供注射用左卡尼汀药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的左卡尼汀药物组合物，该注射液具体包括左卡尼汀或其可药用盐和注射用附加剂，其中附加剂至少含有枸橼酸盐缓冲液（pH=6.2），其它附加剂选自氯化钠。本发明的左卡尼汀注射液耐光性好，pH稳定，皮肤刺激小，易于实现产业化。

Description

供注射用左卡尼汀药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定的供注射用的左卡尼汀药物组合物及其制备方法。

背景技术

慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF，简称肾衰)是指慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)或累及肾脏的系统性疾病所引起的慢性进行性肾功能减退，及其由此而产生的各种临床症状和代谢紊乱所组成的综合征。一项对1997年到2003年收治的976例慢性肾功能衰竭的患者进行了回顾性流行病学调查结果表明：在中国大陆和港澳台、东南亚、欧美地区，慢性肾衰首要原因都是慢性肾小球肾炎。肾小球肾炎多数是免疫介导性炎症疾病，仅有少数慢性肾炎是由急性肾炎发展所致。绝大多数慢性肾炎的确切病因尚不清楚，起病即属慢性。肾小球肾炎临床表现呈多样性，蛋白尿、血尿，高血压、水肿等，与此同时伴有不同程度的肾功能减退，病情时轻时重、迁延不愈，渐进性发展为慢性肾衰。在我国，1999年全国透析移植登记报告的数据显示当年新增加的透析患者占透析患者总数的41.7%，这充分反映出了我国肾衰发病率的上升趋势^[2]。

对于慢性肾衰的患者来说，维持性血液透析是一种不可替代的治疗手段。但是，维持性透析不能完全纠正尿毒症的代谢紊乱和彻底清除体内蓄积的毒性物质，因为透析患者血浆游离左卡尼汀水平会明显低于正常人水平，透析两年以上的患者均会出现左卡尼汀缺乏症。左卡尼汀缺乏会影响线粒体对游离脂肪酸的氧化，导致能量代谢障碍，同时，由于乙酰辅酶A在线粒体积聚，可对细胞产生毒性作用。其临床表现为低血压、肌痉挛、心肌病、心律失常以及透析耐受性降低等，严重影响患者的生活质量和长期的存活率，故补充左卡尼汀极为重要。

通用名：左卡尼汀；

化学名： (R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐；

理化性质：本品在水或乙醇中易溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶；在甲酸中易溶；

结构式：

                                                             

 

分子式：C₇H₁₅NO₃；

分子量：161.20；

药理类型：左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质。

作用机制：左卡尼汀（L-carnitine即左旋肉碱），是一种水溶性季胺化合物，能将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，产生三磷酸腺苷(ATP)，另外还有刺激肝内酮体生成、参与调节线粒体内乙酰辅酶A/辅酶A的比率、酰化解毒的作用。

适应症：

适用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。

用法用量：

每次血透后推荐起始剂量是10~20mg/kg，溶于5-10ml注射用水中，2-3分钟1次静脉推注，血浆左卡尼汀波谷浓度低于正常（40~50μmol/L）立即开始治疗，在治疗第3或第4周时调整剂量（如在血透后5mg/kg）。

左卡尼汀片于1985年在美国上市，1992年美国FDA批准左卡尼汀注射液上市。我国食品药品管理监督局于1999年批准意大利sigma-tau公司进口左卡尼汀注射液，商品名：可益能（5ml：1g）。

申请号为CN200510070627.5 的发明涉及一种注射用左卡尼汀及其制备方法,该注射剂的配方组成为左卡尼汀1000g或500g;甘露醇1400g或700g;1mol/L盐酸溶液适量;注射用水加至10000ml或加至5000ml;工艺方法为:1.称取甘露醇置配料罐中,加注射用水搅拌溶解;2.往配料罐中加入左卡尼汀,搅拌使左卡尼汀完全溶解,加入活性炭,搅拌吸附,脱炭,取样,测pH值,用1mol/L的盐酸溶液调pH值为6.0～6.5,加注射用水,测含量,确定装量;3.用0.15μm微孔滤膜精滤,检测溶液澄明度合格后分装;4.冷冻干燥:-45℃～-40℃预冻3～5小时,-10℃升华7～8小时,10℃升华6～7小时,最后50℃再干燥5小时;5.压塞、扎盖、包装、全检、入库。该专利已失效。

申请号为CN 200710063959.X的发明涉及一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法,其活性成分为左卡尼汀,通过溶解、混悬、乳化的手段将组合物配方中的活性物质与相应辅料混合制备成液体组合物,进一步制备成软胶囊或乳剂,增强了进入人体后的活性成分左卡尼汀的通透性,提高了活性成分左卡尼汀的生物利用度高,从而解决了左卡尼汀口服制剂生物利用度低的缺陷。该专利已失效。

申请号为CN200910017768.9 的发明公开了左卡尼汀脂质体注射剂,其特征在于由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和药学上可接受的载体组成,其中各组分的重量份数比为:左卡尼汀1份,大豆卵磷脂3-15份,胆固醇0.4-7.5份、抗氧剂0.02-1份,所述抗氧剂选自L-半胱氨酸、硫脲、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种,最优选维生素E。本发明也公开左卡尼汀脂质体注射剂优选的制备方法,优选硫酸铵PH梯度法。本发明提供了稳定性优良的左卡尼汀脂质体注射剂,其具有包封率高,长期贮存过程中渗漏率低,急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查,均符合规定,且适用于工业化生产。

本发明采用了以枸橼酸水溶液（pH=6.2），并使药物的pH稳定性得到了改善，贮存稳定期可达到36个月，在研制过程中意外发现在更宽的pH值范围内（pH5.5-7.0），以枸橼酸水溶液和氯化钠为辅料的左卡尼汀注射液与国外市售左卡尼汀注射液具有更优良的稳定性，并且通过药理实验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应，现有技术生产的左卡尼汀注射液对存储、避光的要求都有非常严格的要求，经太阳光照射pH变化明显，在生产过程中都存在不便。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊缓冲系统，特定工艺制备的左卡尼汀药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了左卡尼汀的稳定性差的问题，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明提供一种左卡尼汀或可药用盐的稳定的注射液，在该注射液中左卡尼汀的浓度是0.1g/ml~1g/ml，优选是0.2g/ml。

本发明的左卡尼汀注射液所采用的药用辅料（注射用附加剂）包括氯化钠和枸橼酸缓冲液（pH=6.2），这里所述的氯化钠作为等渗调节剂和稳定剂，其中氯化钠的浓度范围为1mg/ml~20g/ml，优选是4~8mg/ml，更优选为6mg/ml。

上述所说的枸橼酸盐缓冲液（pH=6.2）的浓度范围是30%~70%，优选50%（体积比），枸橼酸盐缓冲液可以通过枸橼酸和氢氧化钠反应制得，配制方法为取2.1%枸橼酸水溶液，用50%氢氧化钠溶液调节至pH=6.2，即得。

本发明所述的枸橼酸盐缓冲液可以作为pH调节剂，也可作为稳定剂。

本发明所述的左卡尼汀注射液药物组合物的pH范围是5.5~7.0。

本发明在于提供一种供注射用的左卡尼汀药物组合物，该左卡尼汀注射液对光稳定好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

     本发明在于提供本发明所述的供注射用的左卡尼汀药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的左卡尼汀药物组合物，对光稳定，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

     一种供注射用的左卡尼汀药物组合物，每1000支所述的左卡尼汀药物组合物，其配方组成为：

左卡尼汀                                    1000g

枸橼酸盐缓冲液（pH=6.2）                    2.5L

氯化钠                                       30g

注射用水                                 加至5L。

本发明所述的左卡尼汀药物组合物是采用如下方法制备的：

1)        称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全；

2)        加入注射用水体积的0.1%药用炭，加热5分钟除热原 ，过滤脱炭，得到滤液；

3)        冷却至40-50℃，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH范围5.5-7.0；

4)        所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121℃热压灭菌15分钟，得左卡尼汀注射液成品。

以下对本发明更加详细的阐述：

本发明一方面提供一种供注射用的左卡尼汀药物组合物，每1000支所述的左卡尼汀药物组合物，其配方组成为：

左卡尼汀                                    1000g

枸橼酸盐缓冲液（pH=6.2）                    2.5L

氯化钠                                       30g

注射用水                                 加至5L。

传统的左卡尼汀注射液，对光稳定性差，质量无法保证。

本发明中，在对左卡尼汀注射液光的稳定性研究过程中，发现选用枸橼酸盐缓冲系统，再溶解左卡尼汀，可以有效提高该制剂对光的稳定性，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且产品质量稳定。

     本发明人经过大量的试验研究发现，左卡尼汀药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的左卡尼汀注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的左卡尼汀注射液对光稳定，稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：

1)        称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全；

2)        加入注射用水体积的0.1%药用炭，加热5分钟除热原 ，过滤脱炭，得到滤液；

3)        冷却至40-50℃，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH范围5.5-7.0；

4)        所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121℃热压灭菌15分钟，得左卡尼汀注射液成品。

按照本发明方法制得的左卡尼汀注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0.1%。

加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对左卡尼汀并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定左卡尼汀的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中左卡尼汀含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在40-50℃，效果最佳。

本发明所述的制备方法中，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15-20分钟，优选为121℃热压灭菌15分钟。

    本发明产品为左卡尼汀的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例。结果表明，在121℃热压灭菌15-20分钟，其中在121℃热压灭菌15分钟，效果最佳。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)        本发明所提供的新的左卡尼汀注射液彻底解决了左卡尼汀的遇光pH值不稳定问题。

2)        本发明所提供的左卡尼汀注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)        本发明所提供的新的左卡尼汀组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)        本发明所提供的新的左卡尼汀组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的左卡尼汀注射液对光稳定，稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000支所述的左卡尼汀药物组合物，其配方组成为：

左卡尼汀                                    1000g

枸橼酸盐缓冲液（pH=6.2）                    2.5L

氯化钠                                       30g

注射用水                                 加至5L。

制备工艺：

1)        称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全；

2)        加入注射用水体积的0.1%药用炭，加热5分钟除热原 ，过滤脱炭，得到滤液；

3)        冷却至40-50℃，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH范围5.5-7.0；

4)        所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121℃热压灭菌15分钟，得左卡尼汀注射液成品。

实施例2

每1000支所述的左卡尼汀药物组合物，其配方组成为：

左卡尼汀                                    1000g

枸橼酸盐缓冲液（pH=6.2）                      3L

氯化钠                                        30g

注射用水                                  加至5L。

制备工艺：同实施例1。

比较实施例1

   CN200710021408 实施例5

左卡尼汀           200g

盐酸（pH调节剂）   20g   

    注射用水         加至1L

  工艺：在制备容器中，加处方量80%的注射用水，加左卡尼汀溶解后，调节药液pH6.0-6.2，注射用水至全量，再加入0.15%药用炭脱色，过滤至澄明，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。

试验例1

市售品光稳定性研究

在照度4500lx±500lx、太阳光照射条件下放置10，于0、5天、10天取样，进行测定，考察溶液性状及其有关物质和pH值。

以上试验结果表明：市售品在照度4500lx±500lx、太阳光照射条件下放置10天，pH变化较大，杂质A明显增加，说明该制剂对光不稳定。

试验例2

根据理化性质，现有资料，制定处方方案，入下表：

处方1制备工艺：

准备：配置10%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液适量，备用。根据处方量对原料进行折纯计算得出实际投料量；

在制备容器中，加处方量80%的注射用水，加左卡尼汀溶解后，调节药液pH6.0-6.2，注射用水至全量，再加入0.15%药用炭脱色，过滤至澄明，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，并在氮气气流下灌封，最后于121℃热压15分钟灭菌，即得。

处方2制备工艺：

准备：配置10%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液适量，备用。根据处方量对原料进行折纯计算得出实际投料量；

在制备容器中，加处方量80%的注射用水，加左卡尼汀溶解后，调节药液pH6.0-6.2，注射用水至全量，再加入0.15%药用炭脱色，过滤至澄明，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，并在氮气气流下灌封，最后于121℃热压15分钟灭菌，即得。

处方3制备工艺：

准备：配置10%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液适量，备用。根据处方量对原料进行折纯计算得出实际投料量；

枸橼酸盐缓冲液制备：取2.1%枸橼酸水溶液，用50%氢氧化钠溶液调节至pH=6.2，制备3L 备用；

1、            称取氯化钠和枸橼酸缓冲液，加适量注射用水溶解至完全；

2、            加入注射用水体积的0.1%药用炭，加热5分钟除热原 ，过滤脱炭，得到滤液；

3、            冷却至40-50℃，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH范围5.5-7.0；

4、            所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121℃热压灭菌15分钟，得左卡尼汀注射液成品。

将处方1至处方3进行相关指标的测定，考察结果如下：

以上试验结果表明，处方3最大单杂质量和总杂质量灭菌后都较小，优于处方1和处方2。

试验例3

本试验例在于考察灭菌条件下温度对左卡尼汀注射液含量的影响：

本品为左卡尼汀的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，按处方配制一定体积的左卡尼汀溶液后，封装于安瓿瓶中分别于115℃30分钟，121℃20分钟，121℃15分钟，121℃20分钟灭菌，观察灭菌后溶液中主药含量结果下表：

灭菌条件对左卡尼汀注射液含量的影响

从以上试验可以看出：灭菌温度条件对本品影响不大，选择121℃15分钟，F0>12，达到灭菌效果，对溶液含量几乎无影响。

试验例4

左卡尼汀注射液的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备三批左卡尼汀注射液（批号分别为HK1006011、HK1006012、HK1006013）按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

2、试验数据见下表

                                                     加速试验结果            

以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。

比较试验例1

将比较试验例1与实施例1分别置于4500LX±500LX的光照、太阳光照射的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：

根据试验结果可知，实施例1与对比实施例1在4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中放置10天，实施例1在不同条件下，各检查项均无明显变化，对比实施例对光、热均较为敏感，有关物质，pH明显增加趋势，本发明具有明显的质量稳定性。

Claims (4)

1.一种供注射用的左卡尼汀药物组合物，含有左卡尼汀或其可药用盐和注射用附加剂，其特征在于：注射用附加剂由pH=6.2的枸橼酸盐缓冲液和氯化钠组成，其中pH=6.2枸橼酸盐缓冲液的浓度范围为30%-70%，左卡尼汀的浓度是0.2g/ml，注射液pH范围是5.5-7.0。

2.根据权利要求1所述的左卡尼汀药物组合物，其所述的pH=6.2的枸橼酸盐缓冲液的配制方法为，取2.1%枸橼酸水溶液，用50%氢氧化钠溶液调节至pH=6.2，即得。

3.根据权利要求1,2所述任一项左卡尼汀药物组合物，其特征在于，每1000支其配方组成为：

左卡尼汀                                    1000g

pH=6.2的枸橼酸盐缓冲液                 2.5L

氯化钠                                       30g

注射用水                                 加至5L。

4.一种制备根据权利要求1所述的左卡尼汀药物组合物的方法，其特征在于该方法包括以下过程：

1)        称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全；

2)        加入注射用水体积的0.1%药用炭，加热5分钟除热原 ，过滤脱炭，得到滤液；

3)        冷却至40-50℃，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH范围5.5-7.0；

4)        所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121℃热压灭菌15分钟，得左卡尼汀注射液成品。