CN101152171B - 一种米屈肼注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射液的制备方法，特别是一种米屈肼注射液的制备方法。其工艺步骤如下：取注射用米屈肼原料和注射用水，米屈肼与水的重量比为1-10∶100，向米屈肼中加入25-60％的注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅拌均匀，初滤，经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。本发明的安全性高，贮存的有效期限长。

Description

一种米屈肼注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射液的制备方法，特别是一种米屈肼注射液的制备方法。

背景技术

米屈肼[3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸内盐二水合物通过调节心脏的能量代谢在缺血性心脏病的发病过程中改善心功能。生化及药理学研究表明米屈肼的作用机制是基于它对肉碱浓度的调节作用，在缺血状态下米屈肼可改变心脏的能量代谢，使脂肪酸氧化供能转变成为更有益的葡萄糖氧化供能。由于米屈肼使细胞代谢和细胞膜结构适应缺血应激所发生的改变，因而米屈肼可作为临床治疗用药，用于治疗缺血性心脏病(心绞痛、心肌梗塞、慢性心脏供血不足、内分泌障碍性心脏病)；慢性酒精中毒引起的戒酒综合症(针对酒精中毒进行的特殊的综合治疗)；各种病因引起的视网膜出血；各种病因引起的视网膜疾病(糖尿病、高血压)；视网膜静脉血栓形成；急慢性脑供血障碍联合用药(脑中风和慢性脑供血不足)等。

常规注射液生产工艺中的生产方法是原料浓配液、活性炭加热脱色、溶液调节pH值、灌装，最终灭菌得到产品。这样的生产工艺，对注射剂类产品带来不可避免的一些缺点，活性炭脱色将会增加注射液中杂质的含量、溶液pH值调节所使用的酸碱会改变药物的结构以及产生其它的杂质、最终灭菌的生产方法对在热环境中不稳定的药物会产生分解作用。因此，常规生产工艺会降低本产品的临床使用安全性及产品贮存的有效期限。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种米屈肼注射液的制备方法，可提高产品的安全性及贮存的有效期限。

为了达到上述目的，本发明是这样实现的：一种米屈肼注射液的制备方法，该方法包括下列步骤：取注射用米屈肼原料和注射用水，米屈肼与水的重量比为1-10∶100，向米屈肼中加入25-60％的注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅拌均匀，初滤，经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。

所述的氮气为高纯度无菌氮气或医用高纯度无菌氮气。

所述的氮气经除菌装置除菌后使用，其中除菌装置为0.22μm的除菌滤球或除菌滤膜或其它适宜的除菌滤器。

所述的注射用水为温度在0～70℃之间的灭菌后新鲜的注射用水，优选注射用水的温度为30～50℃之间。。

本发明制备工艺的特点和效果如下：

本发明的工艺方法操作简单，不再经过最终灭菌。它可提高产品的安全性及贮存的有效期限。本发明方法制备的米屈肼注射液可适用于静脉注射。

具体实施方式

下面结合实施例详细描述本发明的实施方法，但本发明的保护范围不受实施例所限制。

实施例1

米屈肼注射液的制备如下：

(1)制备前准备工作：

制备前彻底清洁、消毒无菌室；安瓶洗涤、灭菌；制备所用器具均需灭菌，包括检量针管、末端过滤球或滤膜，滤膜架等。

(2)保护气准备：

使用高纯氮气，经适宜的除菌装置除菌后送入制备操作间。

(3)药用载体准备：

配制所用的新鲜注射用水、放冷至0～70℃之间，灭菌后备用，注射用水的优选温度范围在30～50℃之间。

(4)制备米屈肼注射液：

称取注射用米屈肼原料500g和上述注射用水10000ml，向米屈肼原料中加入5000ml注射用水溶解，再加入剩余的注射用水至全量，搅拌均匀，检测中间体合格后，初滤，经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在高纯无菌氮气保护下进行无菌灌装，封口，检漏，即得，不再经过最终灭菌。

上述的氮气经除菌装置除菌后使用，其中除菌装置为0.22μm的除菌滤球或除菌滤膜或其它适宜的除菌滤器。

实施例2

称取注射用米屈肼原料500g和上述注射用水5000ml，向米屈肼原料中加入2500ml注射用水溶解，再加入剩余的注射用水至全量，搅拌均匀，检测中间体合格后，初滤，经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在高纯无菌氮气保护下进行无菌灌装，封口，检漏，即得，不再经过最终灭菌。所述的注射用水为温度在30～50℃之间。

实施例3

本发明的米屈肼注射液与常规方法生产的产品稳定性对比试验报告如下：

根据《中国药典》2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则的要求，将本发明的米屈肼注射液与常规方法生产的产品进行稳定性对比研究。分别进行加速6个月(温度40℃、相对湿度70％)及长期6个月(温度25℃、相对湿度60％)的稳定性考察。结果如下：

40℃加速六个月结果

长期试验6个月结果

结论：常规方法生产的米屈肼注射液，经加速试验6个月(温度40℃、相对湿度70％)及长期试验6个月(温度25℃、相对湿度60％)的稳定性考察，结果产品的pH值上升，颜色加深，有关物质超过中国药典的规定限度(＜1.0％)，含量显著下降。本发明的米屈肼注射液在实验中其性状、pH值、澄明度、有关物质及含量基本无变化。说明本发明的米屈肼注射液的制备方法明显优于常规制备方法。

实施例4

本发明的米屈肼注射液溶血性试验报告如下：

一、试验目的：

考察米屈肼注射液静脉注射时，是否会引起机体溶血。

二、试验方法：

血细胞悬液的制备：

取实验家兔1只，体重2.0～2.5Kg，心脏采血10毫升，至于离心管中用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白原，使成脱纤血液。1500转/分离心15分钟，去除上清液，沉淀的红细胞加0.9％氯化钠注射液10毫升，摇匀后1500转/分离心15分钟，弃去上清液。反复三次，将所得的红细胞按体积用0.9％氯化钠注射液稀释成2％红细胞悬液供试验用。

取洁净试管7只，一次按顺序编号。1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按表1所示依次加入2％红细胞悬液，0.9％氯化钠注射液或蒸馏水。将各管摇匀后，37℃±0.5℃的恒温水浴内温育。开始每隔15分钟观察一次，1小时以后，每隔1小时观察1次，观察3小时，按表2标准判断各管在3小时内是否出现溶血或凝聚。

表1、体外溶血试验加样表

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								2％红细胞悬液(ml)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
0.9％氯化钠(ml)	2.0	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	0
								蒸馏水(ml)	0	0	0	0	0	0	2.5
受试物(ml)	0.5	0.4	0.3	0.2	0.1	0	0

表2、体外溶血结果判定

程度	标识	现象
			无溶血	-	红细胞全部下沉、上层液体无色澄明
部分溶血	±	溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留
			全溶血	+	溶液澄明红色，管底无红细胞残留
凝聚	++	棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不能分

三、试验结果

米屈肼注射液各浓度3小时内对家兔红细胞均无溶血或凝聚反应。蒸馏水组在各时间点全溶血，见表3。

表3、米屈肼注射液体外溶血试验结果

四、结论：体外试验条件下，米屈肼注射液各浓度在3小时内对家兔红细胞均无溶血或凝聚作用。

实施例5

本发明的米屈肼注射液过敏性试验报告如下：

一、试验目的：

考察米屈肼注射液静脉注射时，是否会引起机体过敏反应。

二、试验方法

取健康豚鼠6只，雌雄兼用，体重250～350g，连续三次，隔日腹腔注射米屈肼注射液0.5ml/只，并于首次给药后第14天、第21天分别取3支豚鼠静脉注射1.0ml/只，观察给药后15分钟内豚鼠是否有竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、咳嗽，或者有罗音、抽搐、虚脱或死亡等过敏反应。

三、试验结果：给药后15分钟内，6支豚鼠均未见上述过敏反应。

四、结论：米屈肼注射液对豚鼠无致敏作用。

实施例6

本发明的米屈肼注射液局部刺激性试验报告如下：

一、试验目的：

考察米屈肼注射液静脉注射时，是否会引起血管刺激性。

二、试验方法：

取长耳白家兔，雌雄兼用(雌未孕)8只，体重2.0～2.5kg，随机均分成两组，每组4只将家兔固定于箱中，给药组用一次性无菌注射器将米屈肼注射液经左侧耳缘静脉以4ml/Kg、2ml/min静注给药，每日二次，连续五天；对照组用一次性无菌注射器将0.9％氯化钠注射液经左侧耳缘静脉以4ml/Kg、2ml/min静注给药，每日二次，连续五天。给药期间每日观察血管注射部位及整个外耳廓有无变化。在末次给药后48小时，每组取2只动物处死，取进针部位向心端1cm～2cm处血管及周边组织，肉眼观察并以10％甲醛溶液固定，常规病理切片，HE染色，进行常规病理学检查。每组余下的2只动物在末次给药后第14天，按前述同样的方法检查。

三、结果：

肉眼观察结果：给药组(48小时及14天处死的4只动物)未见血管充血、出血、组织坏死。0.9％氯化钠注射液对照组血管也未见异常病理改变。

病理检查结果：给药组(48小时及14天处死的4只动物)、0.9％氯化钠注射液对照组动物耳缘静脉内无血栓形成，血管内皮细胞及周围组织未见水肿、炎性浸润或坏死等异常改变。表明米屈肼注射液对家兔静脉血管无明显刺激作用。

四、结论：米屈肼注射液对家兔静脉血管无明显刺激作用。

实施例7

本发明的米屈肼注射液稳定性考察：

根据《中国药典》2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则的要求，对本品进行质量稳定性考察，经加速试验(温度40℃、相对湿度70％)六个月(相当于二年)和长期稳定性试验(温度25℃、相对湿度60％)24个月的稳定性考察，结果如下：

40℃加速六个月结果

长期试验24个月结果

结论：本发明的为米屈肼注射液，经加速试验(温度40℃、相对湿度70％)六个月(相当于二年)和长期稳定性试验(温度25℃、相对湿度60％)24个月的稳定性考察，质量稳定，可确定在室温下保存24个月。

Claims (6)

1.一种米屈肼注射液的制备方法，其特征在于其工艺步骤如下：取注射用米屈肼原料和注射用水，米屈肼与水的重量比为1-10∶100，向米屈肼中加入25-60％的注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅拌均匀，初滤，经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。

2.如权利要求1所述的米屈肼注射液的制备方法，其特征在于所述的氮气为高纯度无菌氮气。

3.如权利要求2所述的米屈肼注射液的制备方法，其特征在于所述的高纯度无菌氮气为医用高纯度无菌氮气。

4.如权利要求1所述的米屈肼注射液的制备方法，其特征在于所述的氮气经除菌装置除菌后使用，其中除菌装置为0.22μm的除菌滤球或除菌滤膜。

5.如权利要求1所述的米屈肼注射液的制备方法，其特征在于所述的注射用水为温度在0～70℃之间的灭菌后新鲜的注射用水。

6.如权利要求1所述的米屈肼注射液的制备方法，其特征在于所述的注射用水为温度在30～50℃之间。