CN103655469A - 一种硫辛酸注射液组合物的处方及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用的硫辛酸注射液组合物的处方及其制备工艺，每1000ml注射液的组方为：硫辛酸25g，助溶剂乙二胺5～8g，其余为注射用水。本发明公开的硫辛酸注射液质量稳定，可耐受热压灭菌，无菌保证水平高。本发明还提供该注射液的处方和工艺制备方法，该工艺简便高效，质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种供静脉给药用的硫辛酸注射液及其制备方法。
背景技术
硫辛酸（Thioctic Acid）化学名为5-(1,2二噻茂烷基-3-)戊酸
化学结构式：
分子式：C8H14O2S2
分子量：206.33
硫辛酸最早是从猪肝脏中分离出来的一种类维生素，目前可通过化学合成而得。硫辛酸是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，多存在于肝脏肾脏和心脏中，它在丙酮酸转变为乙酰辅酶A、生成FADH，参与三羧酸循环过程中是不可缺少的物质，在能量代谢方面起很重要的作用。近年来的研究表明，硫辛酸不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导胰岛素调节的葡萄糖在外周组织中的分布，同时它还具有清除自由基的作用，因此对糖尿病慢性并发症有很好的防治作用。目前硫辛酸在国内外广泛应用，被开发成各种药物和保健品，剂型有注射剂、片剂、胶囊剂等。
硫辛酸水中溶解度小，且硫辛酸具有热不稳定性，温度过高时，可能会被热分解，产生较高的杂质，从而影响其生物活性和使用安全性。由于该特性，硫辛酸注射液通常难以接受热压灭菌。德国进口的硫辛酸注射液（奥力宝）以及国家药品食品监督管理局（SFDA）批准的国内一些硫辛酸注射液和冻干制剂，均采用了无菌生产工艺，无法对制剂进行最终灭菌，制剂的无菌保证水平相对较低。
在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level，SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。
根据国家药品食品监督管理局（SFDA）对注射剂的无菌要求，注射剂需优先采用最终灭菌法，保证SAL值达到10-6，在我国通常采用115℃，30分钟的热压灭菌工艺。因此，我们需要一种能够克服硫辛酸热不稳定性的处方组成，以及相对简便可实现的制备方法，提高硫辛酸注射液的热稳定性，使其能够耐受超过115℃，30分钟的热压灭菌工艺，最终生产出质量稳定，无菌保证值高，安全性优于其他同类硫辛酸注射液。
发明内容
本发明的主要目的在于克服硫辛酸的不足之处，提供一种无菌保证水平高、质量稳定的硫辛酸注射液。本发明还提供该注射液的处方和工艺制备方法，该工艺简便高效、易于规模化生产。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种供静脉给药用的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的原料组方为：硫辛酸25g，助溶剂乙二胺5～8g，其余为注射用水。
优选每1000ml注射液的原料组方为：硫辛酸25g，助溶剂乙二胺6～7g，其余为注射用水。
最优选每1000ml注射液的原料组方为：硫辛酸25g，助溶剂乙二胺6.4～6.5g，其余为注射用水。
本发明硫辛酸注射液的制备方法包括如下步骤：
全程避光操作：
预处理：注射用水充氮脱氧，检测水中含氧量合格（水中含氧量<50ug/ml）。量取配液总量3/4的注射用水。
称量：按处方量102%称取硫辛酸，按处方量称取乙二胺、药用炭。
稀配法：按处方比例加入乙二胺，搅拌均匀。
加原料：在继续搅拌状态下缓慢加入处方量硫辛酸，搅拌均匀。
加活性炭：再加水至全量，加入处方量药用炭，搅拌20-30分钟。
脱碳：经Φ3μm钛棒过滤器（5芯）粗滤。
初测：pH值应为8.1～8.3。
精滤：经质检部检验合格后，经0.45μm聚醚砜折叠滤膜芯一级过滤、0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯一级除菌过滤。
药液中间产品检测：检测含量97.0～103.0%、pH值8.1～8.3
终端过滤：0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯二级除菌过滤至灌封步骤。配制开始到灌装开始的时限为5小时内。
灌封：将检测合格的中间产品药液装入安瓿瓶内，灌封开始到灌封结束的时限为12小时内。
充氮、封口、灭菌：121℃湿热灭菌15～30min。
检漏、灯检：剔出不合格品。
包装：检验合格的产品装盒。
成品检验：按质量标准全检，合格后入库。
入库：遮光，密封，25℃以下保存。
其中安瓿瓶需进行如下处理：安瓿瓶经超声波洗瓶机三洗三吹后进入隧道烘箱，灭菌、烘干。
上述助溶剂乙二胺应用于本发明产品中，可有效的增加硫辛酸的溶解度，使用乙二胺助溶并且可调节溶液pH至一定范围，还意外的获得了提高硫辛酸注射液热稳定性的效果。本发明涉及的制备工艺所需设备均为注射剂生产厂家基本设备，工艺简便，同时所使用的乙二胺助溶剂价格便宜，市场上很容易获得，本发明涉及的硫辛酸注射液具有很好的市场价值。
本发明所述的百分含量均为重量百分含量，并且所用硫辛酸和乙二胺均市售可得。
本发明在使用乙二胺助溶的时候，意外的发现乙二胺在一定pH条件下，硫辛酸与乙二胺形成的非金属盐化合物稳定性有显著的提高，可以耐受121℃的高热压灭菌，使得硫辛酸注射液终端灭菌成为可能。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。
实施例1
处方（100个制剂单位，12ml装）：
硫辛酸 30g
乙二胺 7.7g
注射用水加至1200ml
制备工艺：
将注射用水充氮脱氧，检测水中含氧量合格（水中含氧量<50ug/ml）。量取配液总量3/4的注射用水。按处方比例加入乙二胺，搅拌均匀。在继续搅拌状态下缓慢加入处方量硫辛酸，搅拌均匀。再加水至全量，加入药用炭，搅拌30分钟。经Φ3μm钛棒过滤器（5芯）粗滤脱碳。初测pH值为8.2。再经0.45μm聚醚砜折叠滤膜芯一级过滤、0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯一级除菌过滤。再经过0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯二级除菌过滤至灌封，121℃湿热灭菌15min，即得。
实施例2
处方（100个制剂单位，6ml装）：
硫辛酸 15g
乙二胺 3.87g
注射用水加至600ml
制备工艺：注射用水充氮脱氧，检测水中含氧量合格（水中含氧量<50ug/ml）。量取配液总量3/4的注射用水。按处方比例加入乙二胺，搅拌均匀。在继续搅拌状态下缓慢加入处方量硫辛酸，搅拌均匀。再加水至全量，加入药用炭，搅拌30分钟。经Φ3μm钛棒过滤器（5芯）粗滤脱碳。初测pH值为8.15。再经0.45μm聚醚砜折叠滤膜芯一级过滤、0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯一级除菌过滤。再经过0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯二级除菌过滤至灌封，121℃湿热灭菌15min，即得。
实施例3
处方（100个制剂单位，6ml装）：
硫辛酸 15g
乙二胺 3.85g
注射用水加至600ml
制备工艺：注射用水充氮脱氧，检测水中含氧量合格（水中含氧量<50ug/ml）。量取配液总量3/4的注射用水。按处方比例加入乙二胺，搅拌均匀。在继续搅拌状态下缓慢加入处方量硫辛酸，搅拌均匀。再加水至全量，加入药用炭，搅拌30分钟。经Φ3μm钛棒过滤器（5芯）粗滤脱碳。初测pH值为8.2。再经0.45μm聚醚砜折叠滤膜芯一级过滤、0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯一级除菌过滤。再经过0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯二级除菌过滤至灌封，121℃湿热灭菌30min，即得。
采用本发明的技术方案实施例1-3的处方工艺制备的产品，121℃热压灭菌后，各项质量指标均符合规定，质量与无菌生产工艺生产出的进口对照硫辛酸注射液（奥力宝德国史达德大药厂批号21038）相仿，但无菌保证能力却大为提高。详细测定结果见表1。
表1各实施例制备样品的质量考察结果
注：本发明“可见异物”、“pH”、“热原”和“无菌”测定方法采用《中国药典》2010年版二部附录中方法测定，“含量”和“杂质”采用硫辛酸注射液质量标准（标准号：JX20040271）相关项下测定。
稳定性实验
根据《中国药典》2010年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则，对实施例1制得样品进行稳定性试验考察：
加速试验：将批号1212231样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表2。
长期试验：将批号1212231样品，置于温度25℃、相对湿度60％的条件下放置，分别于第3、6、9、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表3。
稳定性试验结果表明，硫辛酸注射液加速试验6月与长期试验12月后，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的硫辛酸注射液质量稳定可控。
表2硫辛酸注射液（1212231）加速稳定性考察试验结果
表3硫辛酸注射液（1212231）长期稳定性考察试验结果
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (4)
1.一种药用的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：硫辛酸25g，助溶剂乙二胺5-8g，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的供静脉给药用的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：硫辛酸25g，助溶剂6－7g，其余为注射用水。
3.根据权利要求2所述的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：硫辛酸25g，助溶剂6.4-6.5g，其余为注射用水。
4.一种权利要求1－3所述的硫辛酸注射液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
1）预处理：注射用水充氮脱氧，检测水中含氧量合格（水中含氧量<50ug/ml）；
量取配液总量3/4的注射用水；
2）称量：按处方量102%称取硫辛酸，按处方量称取乙二胺、药用炭；
3）稀配法：按处方比例加入乙二胺，搅拌均匀；
4）加原料：在继续搅拌状态下缓慢加入处方量硫辛酸，搅拌均匀；
5）加活性炭：再加水至全量，加入药用炭，搅拌20-30分钟；
6）脱碳：经Φ3μm钛棒过滤器（5芯）粗滤；
7）初测：pH值应为8.1～8.3；
8）精滤：经质检部检验合格后，经0.45μm聚醚砜折叠滤膜芯一级过滤、0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯一级除菌过滤；
9）药液中间产品检测：检测含量97.0～103.0%、pH值8.1～8.3；
10）终端过滤：0.22μm聚醚砜折叠滤膜芯二级除菌过滤至灌封步骤，配制开始到灌装开始的时限为5小时内；
11）灌封：将检测合格的中间产品药液装入安瓿瓶内，灌封开始到灌封结束的时限为12小时内；
12）充氮、封口、灭菌：121℃湿热灭菌15～30min。
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