CN109928952B

CN109928952B - 一种硫辛酸双取代物及其应用

Info

Publication number: CN109928952B
Application number: CN201711370948.6A
Authority: CN
Inventors: 操峰; 朱雄; 唐开天; 郑磊; 孙永
Original assignee: Jiangsu Jinglixin Pharmaceutical Technology Co ltd; Dalian Zhongxin Medicine LLC
Current assignee: Jiangsu Jinglixin Pharmaceutical Technology Co ltd; Dalian Zhongxin Medicine LLC
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2017-12-19
Publication date: 2020-08-04
Anticipated expiration: 2037-12-19
Also published as: CN109928952A

Abstract

本发明发现了一种硫辛酸注射液中的硫辛酸双取代物，结构如式1所示。此外，本发明还提供了一种该化合物的制备方法，在偶合条件下，进行合成反应。同时，该化合物在作为润滑剂制备高聚物中具有很好的效果，也能作为分散剂用于制备高聚物、颜料或填料中。

Description

一种硫辛酸双取代物及其应用

技术领域：

本发明涉及化工领域，具体的，涉及一种硫辛酸双取代物的制备方法及其应用。

背景技术：

硫辛酸，其化学名称为(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，分子式为C₈H₁₄O₂S₂，分子量为206.33，是由Reed氏首次从猪肝中分离出来的天然产物，为丙酮酸和三羧酸循环中α-酮戊二酸的氧化脱羧反应的辅酶因子。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性，可以被运输到身体大部分组织内发挥作用。

随着硫辛酸在临床的广泛应用，对其不良反应的报告也逐渐增多。临床应用中，硫辛酸注射液的不良反应比较常见，达到10％左右，多表现为输注部位疼痛、静脉炎、手臂酸胀、头晕、头疼、针刺样疼痛等。

申请人对硫辛酸注射液进行了大量研究，并发现，在生产和贮存过程中，硫辛酸注射液中会产生硫辛酸乙二胺双取代物，而这种物质不仅会降低硫辛酸注射液的药效，也会在一定程度上增加硫辛酸注射液在体内的毒性。

但是，现有技术中并没有对该种硫辛酸乙二胺双取代物的相关研究。

发明内容：

有鉴于此，提出本发明。

本发明的第一方面，提供了一种硫辛酸双取代物，如式1所示，即N，N'-(乙烷-1,2-二基)二(1,2-二硫戊环-3-戊酰胺)，及其盐或水合物，并将式1化合物命名为乙撑双硫辛酸酰胺：

式1：

本发明的另一方面，提供了一种乙撑双硫辛酸酰胺的制备方法，在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，在-20℃至回流温度(优选0-80℃)下进行。反应时间通常为0.02小时至240小时，较佳地为0.5小时至60小时。

在一优选例中，本发明式(1)化合物可按如下合成路线制备。

合成路线：

化合物1a和1b在偶合条件下，反应0.02-240小时，得到乙撑双硫辛酸酰胺。

优选的，该反应在惰性溶剂中进行，更优选的，所述惰性溶剂为惰性极性非质子溶剂。反应温度为-20-80℃之间。

优选的，偶合剂为N,N’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基)碳二亚胺、1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1基)-N,N,N’,N’-四甲基脲、1-羟基氮杂苯并三唑的一种或几种的组合。

极性非质子性溶剂包括(但不限于)：二氯甲烷，氯仿，1,2,-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，1,6-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈或其组合。

优选的，反应条件为0-40℃，反应0.5小时至60小时。

本发明的另一方面，提供了一种乙撑双硫辛酸酰胺及其盐或水合物在硫辛酸注射液中杂质检测的标准品的应用。

本发明的另一方面，还提供了一种乙撑双硫辛酸酰胺的检测方法。该方法便于操作，分离度高，重现性好。

所述乙撑双硫辛酸酰胺采用液相色谱法进行检测。

固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，优选选用Kromasil 100-5C18(4.6×250mm,5μm)色谱柱；流动相由流动相A液与流动相B混合而成，流动相A为：0.002-0.008mol/L磷酸盐溶液，优选为0.005mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值为2-2.5，更优选的，pH值调节至2.3；流动相B为：乙腈-甲醇(5-10:30-50)，优选为乙腈-甲醇(8:42)；按表2进行梯度洗脱；流速为0.5-1.5ml/min，优选为1.0ml/min；柱温为20-40℃，优选为35℃；检测波长为200-250nm，优选为215nm；检测时，以基准级乙撑双硫辛酸酰胺为对照品，用外标法计算硫辛酸注射液中的乙撑双硫辛酸酰胺的含量。

表2梯度洗脱流动相浓度变化

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	60	40
15	60	40
			30	30	70
110	30	70
			111	60	40
120	60	40

此后，申请人对乙撑双硫辛酸酰胺的应用进行了进一步的研究，并发现了将其应用在塑料生产中，可以作为一种很好的润滑剂或分散剂。

因此，本发明的另一方面，提供一种乙撑双硫辛酸酰胺及其盐或水合物在作为润滑剂制备高聚物中的应用。可以达到提高润滑性、减少摩擦、降低界面粘附性能的效果。

所述高聚物优选为聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、丙烯腈-苯乙烯树脂(AS)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料(ABS)、聚酰胺(PA)、聚对苯二甲酸类(PET)、或聚碳酸酯(PC)。

在塑料的制备中，还需要加入分散剂，从而将颜料、填料和其他微粒固体更加容易地掺入涂料组合物和塑料组合物中，进而减少分散所需要的能量并且改善最终产物的均一性和储存稳定性。在对乙撑双硫辛酸酰胺及其盐或水合物的研究中，发明人意外的发现，乙撑双硫辛酸酰胺及其盐或水合物在作为塑料分散剂的应用中，也有很好的效果。此外，乙撑双硫辛酸酰胺及其盐或水合物还可以作为分散剂应用于颜料或填料的制备中。

本发明的有益效果为：(1)本发明提供了一种乙撑双硫辛酸酰胺及其制备方法，合成方法简单，收率较高；(2)本发明提供了乙撑双硫辛酸酰胺在塑料润滑剂中的应用，与现有技术润滑剂相比，其效果更佳；(3)本发明还提供了乙撑双硫辛酸酰胺在塑料分散剂、颜料分散剂中的应用；(4)本发明还提供了一种乙撑双硫辛酸酰胺的检测方法，该方法分离度好，检测效率高。

附图说明：

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为乙撑双硫辛酸酰胺的质谱图

图2为硫辛酸制剂的液相色谱图

具体实施方式

这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致的装置和方法的例子。

在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。

应当理解，尽管在本发明可能采用术语第一、第二、第三等来描述各种信息，但这些信息不应限于这些术语。这些术语仅用来将同一类型的信息彼此区分开。例如，在不脱离本发明范围的情况下，第一信息也可以被称为第二信息，类似地，第二信息也可以被称为第一信息。取决于语境，如在此所使用的词语“如果”可以被解释成为“在……时”或“当……时”或“响应于确定”。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

实施例1乙撑双硫辛酸酰胺的制备

将CDI(9.0g，55.7mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入硫辛酸(11.5g，55.7mmol)，用适量二氯甲烷冲洗转移漏斗等。适当搅拌后，滴加乙二胺/二氯甲烷溶液(2.2g乙二胺，36.6mmol；100mL二氯甲烷)，室温搅拌过夜。反应液经酸洗、碱洗、水洗后，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，得到乙撑双硫辛酸酰胺7.6g，收率62.4％，为浅黄色固体。MS m/z(ESI)：459.1(M+23),435.1(M-1)。

实施例2乙撑双硫辛酸酰胺的制备

将硫辛酸(2.5g，12.1mmol)、三乙胺(2.45g，24.2mmol)、四氢呋喃(20mL)加入反应瓶中，开启搅拌，加热至30-40℃，滴加氯甲酸甲酯/四氢呋喃溶液(1.71g氯甲酸甲酯，18.1mmol；2mL四氢呋喃)，适当反应后滴加乙二胺/四氢呋喃溶液(0.89g乙二胺，14.8mmol；2mL四氢呋喃)，反应5小时。向体系中加入100mL二氯甲烷，用30mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，有机层浓缩，得到乙撑双硫辛酸酰胺1.53g，收率57.8％，为淡黄色固体。产物的质谱图如图1所示。MS m/z(ESI)：459.1(M+23),435.1(M-1)。

实施例3乙撑双硫辛酸酰胺的检测

制备硫辛酸注射液，步骤如下。

(1)称取市售硫辛酸25g，乙二胺6g，N，N'-(乙烷-1,2-二基)二(1,2-二硫戊环-3-戊酰胺)0.01g；(2)预处理：注射用水充氮脱氧，检测水中含氧量合格(水中含氧量<20ug/ml)；量取配液总量3/4的注射用水，也就是750ml；(3)称量：按处方量102％称取硫辛酸，按处方量称取乙二胺、N，N'-(乙烷-1,2-二基)二(1,2-二硫戊环-3-戊酰胺)及足量活性炭；(4)稀配法：按处方比例加入乙二胺，搅拌均匀；(5)加原料：在继续搅拌(300r/min)状态下缓慢加入处方量硫辛酸，搅拌均匀；(6)加活性炭：再加水至1000ml，加入活性炭，搅拌30分钟；(7)脱碳：经4μm钛棒粗滤；(8)初测：测定pH值，溶液pH值应为8.0-8.3；(9)精滤：经0.45μm滤膜芯一级过滤；(10)终端过滤：经0.22μm滤膜芯二级除菌过滤至灌封步骤，配制开始到灌装开始的时限为4小时内；(11)灌封：检测中间产品，含量97.0-103.0％、pH值8.0-8.3为合格产品，将检测合格的中间产品药液灌装，灌封开始到灌封结束的时限为12小时内；(12)充氮、封口、灭菌：121℃湿热灭菌30min。即得硫辛酸注射液。对上述硫辛酸制剂进行液相色谱检测，并进行系统适应性试验。

第一种检测方法为：选用Kromasil 100-5C18(4.6×250mm,5μm)色谱柱，流动相由流动相A液与流动相B混合而成，流动相A为：0.002mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值为2；流动相B为：乙腈-甲醇(5:50)；按表3进行梯度洗脱；流速为0.5ml/min；柱温为20℃；检测波长为200nm。

系统适应性试验结果如表4所示。

表3梯度洗脱流动相浓度变化

表4本方法的系统适应性

第二种检测方法为：选用Kromasil 100-5C18(4.6×250mm,5μm)色谱柱，流动相由流动相A液与流动相B混合而成，流动相A为：0.008mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值为2.5；流动相B为：乙腈-甲醇(10:30)；按表5进行梯度洗脱；流速为1.5ml/min；柱温为40℃；检测波长为250nm。

系统适应性试验结果如表6所示。

表5梯度洗脱流动相浓度变化

表6本方法的系统适应性

第三种检测方法为：选用Kromasil 100-5C18(4.6×250mm,5μm)色谱柱，流动相由流动相A液与流动相B混合而成，流动相A为：0.005mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值为2.3；流动相B为：乙腈-甲醇(8:42)；按表7进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min；柱温为35℃；检测波长为215nm。

硫辛酸制剂的色谱图如图2所示，保留时间40.681的峰为乙撑双硫辛酸酰胺，保留时间31.044的峰为硫辛酸。

系统适应性试验结果如表8所示。根据表8数据可知，本方法为较优的检测方法。

表7梯度洗脱流动相浓度变化

表8本方法的系统适应性

实施例4乙撑双硫辛酸酰胺作为润滑剂的应用

将常用的塑料润滑剂硬脂酸、硬脂酸丁酯、油酰胺、乙撑双硬脂酰胺，与乙撑双硫辛酸酰胺分别在聚氯乙烯成型加工时按质量比为0.4％的比例加入聚氯乙烯中，热熔、混匀，使用Φ20单螺杆挤出机进行挤出试验，并观察挤出表面平滑度和光洁度。挤出条件：温度一区，80℃；二区140℃；三区145℃；机头140℃；转速30r/min。挤出试验结果见下表9。

表9挤出试验结果

由表9可知，本发明所提供的化合物乙撑双硫辛酸酰胺作为塑料润滑剂时，塑料挤出量明显高于常规的润滑剂(P＜0.01)，且挤出表面平滑、光洁有反光。这表明，本发明所提供的化合物对塑料的润滑效果好，且能提高成品塑料的表观质量。

实施例5乙撑双硫辛酸酰胺作为分散剂的应用

按表10中的组分制备水性色浆。该色浆的制备过程如下，将表10中的分散剂、润湿剂、有机溶剂和去离子水混合均匀后加入颜料高速分散，在以砂磨机研磨该混合物至细度小于10μm，添加少量消泡剂并过滤，即得水性色浆成品。

表10色浆中各组分的质量百分比

根据HG/T 3951-2007附录B测试水性色浆的相对着色力；在乳胶漆中，添加占乳胶漆总质量6％的上述水性色浆，混合均匀后形成有色乳胶漆，以有色乳胶漆制备漆膜，并按照标准《GB 1720-1979漆膜附着力测定法》测试漆膜的附着力。其中，测试颜料蓝15:3水性色浆相对着色力时醋酸乙酯作为分散剂时制备的水性色浆为标准，并记为100％。并且通过目测，观察水性色浆在25℃下密闭放置180天后，有无出现明显颜料颗粒沉淀、絮凝等严重影响产品质量的情况。上述实验结果如表11所示。

表11不同分散剂制备的色浆性能测试结果

由表11结果可知，本发明中所提供的化合物乙撑双硫辛酸酰胺，其在应用于颜料制备分散剂时，成品分散效果好、附着力强、稳定性高，使用效果要显著优于常用的分散剂。

应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.由结构式(1)所代表的的化合物及其盐，并将式(1)的化合物命名为乙撑双硫辛酸酰胺：

式(1)：

2.权利要求1所述的化合物及其盐在作为润滑剂制备高聚物或作为分散剂制备高聚物、颜料或填料中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述高聚物为聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、丙烯腈-苯乙烯树脂(AS)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料(ABS)、聚酰胺(PA)、聚对苯二甲酸类(PET)、或聚碳酸酯(PC)。

4.权利要求1所述的化合物及其盐在作为硫辛酸注射液中杂质检测的标准品中的应用。

5.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其步骤包括：

反应原料为化合物1a和1b，在偶合条件下，反应0.02-240小时，得到乙撑双硫辛酸酰胺。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2，-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，1，6-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈或其组合。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：反应温度为-20℃～80℃之间。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：偶合剂为N,N’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基)碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1基)-N,N,N’,N’-四甲基脲、1-羟基氮杂苯并三唑的一种或几种的组合。

9.一种如权利要求1所述的乙撑双硫辛酸酰胺的检测方法，所述方法为采用液相色谱法进行检测，固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相由流动相A液与流动相B混合而成，流动相A为：0.002-0.008mol/L磷酸盐溶液，用磷酸调节pH值为2-2.5；流动相B 为：乙腈-甲醇5-10:30-50；按表1进行梯度洗脱；流速为0.5-1.5ml/min；柱温为20-40℃；检测波长为200-250nm，

表1

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