CN105616343A - 一种硫辛酸注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种硫辛酸注射液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）先将助溶剂溶于部分注射用水中，再加入硫辛酸并使之溶解；（2）将步骤（1）得到的溶液超滤以去除热原；（3）向步骤（2）得到溶液加入注射用水，定容至终体积，混匀后过滤，通入惰性气体去除氧；（4）在惰性气体的保护下进行灌装和灭菌。该制备方法不采用任何抗氧化剂仍能有效地控制硫辛酸降解形成的氧化产物的含量，产品质量更稳定。

Description

一种硫辛酸注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种硫辛酸的药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种杂质少、质量稳定、安全性好的硫辛酸注射液及其制备方法。

背景技术

硫辛酸在临床上主要用于治疗糖尿病的微血管病变。在欧洲，硫辛酸针剂是唯一被确认的并已上市的治疗糖尿病多发性微循环病变的药物；在我国，该药于2000年批准进口。2009年11月，国家新版医保目录首次收录了α-硫辛酸注射剂为调节血糖的医保乙类药物。

硫辛酸上市的主要剂型为口服制剂和注射液。该药的口服制剂首过效应强，加之体内代谢速率极快，药物在体内不能较长时间维持在有效浓度范围内，即使重复给药也不能达到稳态血药浓度。而硫辛酸经静脉滴注可获得很高的血药浓度，且可维持更长时间，因此可显著增强胰岛素的敏感性，增加葡萄糖代谢，改善DPN，起到有效治疗糖尿病的作用。但硫辛酸注射液在实际应用中，由于硫辛酸易氧化，对光敏感、熔点低等诸多特性，致使硫辛酸制剂中杂质，尤其是氧化产物杂质的种类多且含量高，因此通过采取一定的工艺控制和稳定制剂的氧含量来降低和减少杂质含量及种类，进而确保制剂的质量安全就显得十分必要。

由于硫辛酸具有很强的氧化性，因此极易受氧化，即使注射用水中含有的微量氧气也能使其发生氧化反应而影响产品的稳定性，故部分市售产品（上海现代）在处方中加入了抗氧剂亚硫酸钠来保证产品的稳定性，使其不受氧化。除此之外，关于硫辛酸相关制剂的质量控制方法还有很多报道，申请号为200510025601.9、发明名称为“一种供注射用的硫辛酸冻干制剂”和申请号为2011010293789.6，发明名称为“一种注射用硫辛酸组合物”的两篇专利公开的处方中均添加了抗氧剂来控制产品质量；申请号为201110075085.6、发明名称为“一种供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法”和申请号为201210052587.1、发明名称为“一种硫辛酸脂质体注射剂”两篇专利申请均采取加快硫辛酸溶解速率并制成冻干制剂的方法来保证产品质量的稳定；申请号为201210167054.8、发明名称为“一种供静脉给药用的硫辛酸注射液”的专利申请只对处方和工艺进行了考察，而并未提及氧化产物的控制问题；申请号为200610019943.4、发明名称为“右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法”的专利申请通过将右旋硫辛酸制备成氨基酸盐来防止氧化；申请号为200680053695.3、发明名称为“在水相中稳定的硫辛酸胶囊组合物及制备该组合物的方法”的专利申请是通过将具有自乳化能力的水不溶性聚合物和亲水溶剂与硫辛酸一起加入，从而使硫辛酸胶囊化来保持硫辛酸的稳定；申请号为IE19880003618，发明名称为“Aninjectionsolutionofthesaltofthiocticacidwithtrometamoland/oraminoacids”的专利并未提及氧化产物的问题。

虽然加入抗氧化剂可以明显改善产品质量，但由于注射剂中抗氧化剂可引起过敏反应等不良反应，因此，国家已严格控制抗氧化剂的加入，可以不加入的不建议加入。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本申请提供了一种新的硫辛酸注射液制备方法及由其制得的硫辛酸注射液产品，该制备方法制得的硫辛酸注射液的氧含量极低，使得降解的氧化产物更少、稳定性更高、产品质量进一步提高。

一种硫辛酸注射液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

（1）先将助溶剂溶于部分注射用水中，再加入硫辛酸并使之溶解；

（2）将步骤（1）得到的溶液超滤以去除热原；

（3）向步骤（2）得到溶液加入注射用水，定容至终体积，混匀后过滤，通入惰性气体去除氧；

（4）在惰性气体的保护下进行灌装和灭菌。

在上述制备方法中，所述助溶剂选自乙二胺、氨丁三醇和葡甲胺中的一种或多种。由于硫辛酸不溶于水，故须选用助溶剂，乙二胺、氨丁三醇或葡甲胺均能保证硫辛酸良好地溶解。优选地，所述乙二胺的用量为0.4%-5%g/ml；优选地，所述氨丁三醇的用量为0.5%-3.5%g/ml；优选地，所述葡甲胺的用量为7%-15%g/ml。

在上述制备方法中，所述步骤（1）中的注射用水占注射用水总用量的50%-90%；优选地，所述步骤（1）中的注射用水的温度为20℃-40℃。由于硫辛酸的熔点为60℃，故硫辛酸在较低的温度下就会熔融、聚积，生成难溶物，故选用水温为20℃-40℃。

在上述制备方法中，优选地，所述超滤采用聚砜膜；更优选地，所述聚砜膜的截留分子量为5K或10K；进一步优选地，所述超滤采用包括聚砜膜的超滤柱。实验发现，经过超滤，最终产品的热原均在标准要求的范围内。

在上述制备方法中，所述步骤（3）和（4）中的惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气、氪气和氙气中的一种或多种，优选为氮气；所述步骤（3）和（4）中的惰性气体可以相同或者不同；更优选地，通入惰性气体除氧为将惰性气体持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌；进一步优选地，所述搅拌的速度使得溶液液面产生漩涡。试验发现，由于配液罐中不同位置的药液的氧含量不一样，搅拌并形成漩涡可以使药液除氧效果更均匀彻底，提高除氧效率。

在上述制备方法中，所述步骤（3）中除氧后的溶液的氧含量值不高于0.3mg/L。抗氧剂自身易被氧化而影响产品质量，硫辛酸被誉为“万能的抗氧剂”。实验发现，硫辛酸注射液在没有惰性气体的保护下8小时以内是稳定的，为保证产品质量故选择在配制完成后进行除氧。另外，出于保证最终产品的氧含量及气体用量的考虑，故将药液除氧至氧含量值不高于0.3mg/L后密闭。

在上述制备方法中，优选地，所述步骤（4）中灌装前向溶液通入惰性气体除氧；更优选地，通入惰性气体除氧为将惰性气体持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌；进一步优选地，所述搅拌的速度使得液面产生漩涡。

在上述制备方法中，优选地，所述步骤（4）中灌装前溶液的氧含量值不高于0.3mg/L。

在上述制备方法中，优选地，所述步骤（4）中灌装后溶液的氧含量值不高于1.5mg/L。

硫辛酸极易被氧化，通过对比不同氧含量及加抗氧化剂的硫辛酸注射液，结果发现氧含量越高杂质含量就越高；另加入抗氧剂的硫辛酸注射液与低氧含量的硫辛酸注射液杂质含量相当。由于注射剂中抗氧化剂可引起过敏反应等不良反应，因此，国家已严格控制抗氧化剂的加入，建议通过对工艺的控制保证产品的质量。通过大量实验，结果发现氧含量值不高于1.5ml/L的硫辛酸注射液长期放置24个月，各项指标均在标准要求的范围内，杂质较0天样品无显著变化，与加入抗氧剂的产品质量一致。故最终确定了硫辛酸注射液的工艺控制方法，确定了最终产品氧含量值低于1.5mg/L。

在本发明的一个具体实施方案中，所述硫辛酸注射液的制备方法包括以下步骤：

（1）先将助溶剂溶于注射用水总用量的50%-90%的注射用水中，所述注射用水的温度为20℃-40℃，搅拌均匀，再加入硫辛酸并使之溶解；

（2）将步骤（1）得到的溶液超滤以去除热原；所述超滤采用包括截留分子量为5K或10K的聚砜膜的超滤柱；

（3）向步骤（2）得到溶液加入注射用水，定容至终体积，混匀后过滤，通入氮气除氧；其中，将氮气持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌，所述搅拌的速度使得液面产生漩涡；除氧后的溶液的氧含量值不高于0.3mg/L；

（4）在氮气的保护下进行灌装和灭菌，灌装前向溶液通入氮气除氧，将氮气持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌，所述搅拌的速度使得液面产生漩涡，灌装前溶液氧含量值不高于0.3mg/L；同时向灌装机布液管处通入氮气除氧，停止灌装机除氧，迅速连接储罐及灌装机，在氮气的保护下进行灌装，灌装采用平头灌针，灌装速度为100-200瓶/分，氮气流量均为10-15L/min，灌装过程实时监控药液氧含量，保持氧含量值不高于0.3mg/L；灌装后的溶液的氧含量值不高于1.5mg/L。

在上述制备方法中，所述步骤（4）中灌装机所用灌装针头为平头灌针。正常灌装是多采用三叉灌针，但用三叉罐针灌装可以增大药液和空气的接触面积，最终使药液氧含量增加，为保证样品的氧含量，选择平头灌针灌装。

该制备方法通过除氧步骤有效地去除了药液中的氧气，在不添加抗氧化剂的情况下确保产品具有低氧含量，使得硫辛酸的氧化产物杂质含量控制在很低的水平，提高了产品的安全性和稳定性。通过实验测定，本发明人发现本发明采用的工艺可行，适用于大生产制备产品，该工艺控制氧含量所制备的硫辛酸注射液的氧含量极低，产品化学性质稳定，氧化降解杂质种类少且含量低。具体表现为，本发明的硫辛酸注射液呈热力学稳定状态，溶液为黄绿色澄明液体，长期放置无结晶析出。降解产物含量低，长期贮藏条件放置24个月内未发生显著的变化。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，其对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或是等同替代均包括在本发明的保护范围内。

实施例1：硫辛酸注射液的制备（10L）

将300g氨丁三醇加到6000ml的注射用水中，注射液用水水温为29℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为5K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，将氦气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，测定样品溶液的氧含量为0.21mg/L。在氦气保护下进行灌装，灭菌。灌装前药液充氦除氧使氧含量为0.20mg/L，搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氦除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为150瓶/分，灌装机前后充氦气流量均为14L/min。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±1.6mg/L。

实施例2：硫辛酸注射液的制备（10L）

将200g氨丁三醇加到8000ml的注射用水中，注射液用水水温为25℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为5K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积后，混合均匀后过滤样品，将氮气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，测定样品溶液氧含量为0.19mg/L，在氮气保护下进行灌装，灭菌。灌装前药液充氮除氧使氧含量为0.20mg/L，搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氮除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为180瓶/分，灌装机前后充氮流量均为11L/min。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±1.2mg/L。

实施例3：硫辛酸注射液的制备（10L）

将70g乙二胺加到7000ml的注射用水中，注射液用水水温为31℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为5K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，将氦气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，测定样品溶液氧含量为0.35mg/L，在氦气保护下进行灌装，灭菌。灌装前药液充氦气除氧使氧含量为0.36mg/L，搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氦除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为130瓶/分，灌装机前后充氦气流量均为15L/min。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±1.6mg/L。

实施例4：硫辛酸注射液的制备（10L）

将65g乙二胺加到9000ml的注射用水中，注射液用水水温为35℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为5K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，将氮气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，测定样品溶液氧含量为0.20mg/L，在氮气保护下进行灌装，灭菌。灌装前药液充氮除氧使氧含量为0.20mg/L，搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氮除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为175瓶/分，灌装机前后充氮气流量均为12L/min。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±1.2mg/L。

实施例5：硫辛酸注射液的制备（10L）

将900g葡甲胺加到5000ml的注射用水中，注射液用水水温为28℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为10K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，将氩气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，测定样品溶液氧含量为0.23mg/L，在氩气保护下进行灌装，灭菌。灌装前药液充氩气除氧使氧含量为0.22mg/L,搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氩气除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为145瓶/分，灌装机前后充氩气流量均为15L/min。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±1.3mg/L。

实施例6：硫辛酸注射液的制备（10L）

将1000g葡甲胺加到6000ml的注射用水中，注射液用水水温为20℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加入到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为10K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，将氮气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，测定样品溶液氧含量为0.26mg/L，在氮气保护下进行灌装，灭菌。灌装前药液充氮除氧使氧含量为0.25mg/L，搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氮除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为180瓶/分，灌装机前后充氮流量均为11L/min。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±1.3mg/L。

对比例1：硫辛酸注射液制备（中氧含量10L）

将65g乙二胺加到7000ml的注射用水中，注射液用水水温为26℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为10K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，将氮气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，调节氮气，使样品溶液氧含量为0.8mg/L，过滤样品，调节氮气保护量，对空瓶进行充氮处理，灌装后不充氮，灭菌。灌装前药液充氮除氧使氧含量为0.8mg/L，搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氮除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为165瓶/分，灌装机前充氮流量为10L/min。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±3.2mg/L。

对比例2：硫辛酸注射液制备（高氧含量10L）

将65g乙二胺加到7000ml的注射用水中，注射液用水水温为30℃，搅拌混合均匀。将250g硫辛酸加到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为10K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，将氮气通入样品底部除氧，保持样品溶液不断搅拌，搅拌速度以液面产生漩涡为准，调节氮气，使样品溶液氧含量为0.8mg/L，过滤样品，调节氮气保护量，灌装时前后均不充氮，灭菌。灌装前药液充氮除氧使氧含量为0.80mg/L，搅拌速度以液面产生漩涡为准；同时灌装机充氮除氧，灌装选择平头灌针，灌装速度为155瓶/分。灌装后样品以溶解氧含量测定仪测定，氧含量为±6.7mg/L。

对比例3：硫辛酸注射液制备（加抗氧化剂10L）

将乙二胺65g、亚硫酸钠60g加入到7000ml的注射用水中，注射液用水水温为25℃，搅拌混合均匀。250g硫辛酸加入到上述溶液中，混合均匀。以截留分子量为10K的超滤柱超滤除热原，测定样品浓度，计算定容体积。以注射用水定容至终体积，混合均匀后过滤样品，进行氮气保护灌装，灭菌。

将实施例与对比例制备的不同处方和氧含量的产品经灭菌后的降解情况进行对比，结果见表1。

表1

由表1可见，氧含量的高低显著影响了产品的降解情况。以工艺控制氧含量的产品与加入抗氧剂的产品的降解产物含量接近，降解的杂质都比氧含量高的对比产品少，存在显著差异。此外，氮气除氧效果好，成本低，优选其作为保护气体。

稳定性试验

测定实施例3、4与对比例1、3制备的样品并进行长期考察，即在温度为25±2℃的条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月取样，考察产品的降解情况，结果见表2。

表2

由表2可见，实施例4制备的通过工艺控制氧含量的产品与加入抗氧化剂的产品在长期条件下贮藏24个月，其降解产物均能稳定不变。实施例3的产品氧含量稍高，长期条件下贮藏24个月降解产物稍有增加，变化较小。而对比例制备的产品氧含量高，降解产物在贮藏过程中不断增加。

此外，现有硫辛酸注射液需要加入较大量的抗氧化剂才能保证产品稳定，而且临床表现还会引起过敏反应等不良反应，已被国家严格控制。本发明的制备方法品通过工艺控制达到了低氧含量，从而保证产品的稳定性，有效解决了硫辛酸易氧化降解的问题，为广大患者提供了更安全、有效、稳定的注射制剂，具有很广阔的临床应用前景。

Claims (10)

1.一种硫辛酸注射液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

（1）先将助溶剂溶于部分注射用水中，再加入硫辛酸并使之溶解；

（2）将步骤（1）得到的溶液超滤以去除热原；

（3）向步骤（2）得到溶液加入注射用水，定容至终体积，混匀后过滤，通入惰性气体去除氧；

（4）在惰性气体的保护下进行灌装和灭菌。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述助溶剂选自乙二胺、氨丁三醇和葡甲胺中的一种或多种；优选地，所述乙二胺的用量为0.4%-5%g/ml；优选地，所述氨丁三醇的用量为0.5%-3.5%g/ml；优选地，所述葡甲胺的用量为7%-15%g/ml。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤（1）中的注射用水占注射用水总用量的50%-90%；优选地，所述步骤（1）中的注射用水的温度为20℃-40℃。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述超滤采用聚砜膜；更优选地，所述聚砜膜的截留分子量为5K或10K；进一步优选地，所述超滤采用包括聚砜膜的超滤柱。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（3）和（4）中的惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气、氪气和氙气中的一种或多种，优选为氮气；所述步骤（3）和（4）中的惰性气体可以相同或者不同；更优选地，通入惰性气体除氧为将惰性气体持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌；进一步优选地，所述搅拌的速度使得溶液液面产生漩涡。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（3）中除氧后的溶液的氧含量值不高于0.3mg/L。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（4）中灌装前向溶液通入惰性气体除氧；更优选地，通入惰性气体除氧为将惰性气体持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌；进一步优选地，所述搅拌的速度使得液面产生漩涡。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（4）中灌装前溶液的氧含量值不高于0.3mg/L。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（4）中灌装后溶液的氧含量值不高于1.5mg/L。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，所述硫辛酸注射液的制备方法包括以下步骤：

（1）先将助溶剂溶于注射用水总用量的50%-90%的注射用水中，所述注射用水的温度为20℃-40℃，搅拌均匀，再加入硫辛酸并使之溶解；

（2）将步骤（1）得到的溶液超滤以去除热原；所述超滤采用包括截留分子量为5K或10K聚砜膜的超滤柱；

（3）向步骤（2）得到溶液加入注射用水，定容至终体积，混匀后过滤，通入氮气除氧；其中，将氮气持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌，所述搅拌的速度使得液面产生漩涡；除氧后的溶液的氧含量值不高于0.3mg/L；

（4）在氮气的保护下进行灌装和灭菌，灌装前向溶液通入氮气除氧，将氮气持续通入溶液底部，并保持溶液不断搅拌，所述搅拌的速度使得液面产生漩涡，灌装前溶液氧含量值不高于0.3mg/L；同时向灌装机布液管处通入氮气除氧，停止灌装机除氧，迅速连接储罐及灌装机，在氮气的保护下进行灌装，灌装采用平头灌针，灌装速度为100-200瓶/分，氮气流量均为10-15L/min，灌装过程实时监控药液氧含量，保持氧含量值不高于0.3mg/L；灌装后的溶液的氧含量值不高于1.5mg/L。