CN105342998A - 一种硫辛酸输液制剂及制备方法 - Google Patents

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陈璟
李后涛
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Abstract

本发明涉及一种硫辛酸输液制剂及其制备方法，其特征在于每1000ml硫辛酸输液中包含硫辛酸3-6g、助溶剂0.5-1g、氢氧化钠0.005-0.05g。该硫辛酸输液可直接静脉滴注给药，解决了传统硫辛酸注射剂静脉或肌肉注射的不良反应问题。

Description

一种硫辛酸输液制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种硫辛酸输液制剂及其制备方法，属于医药制剂领域。
背景技术
硫辛酸（ThiocticAcid）化学名为5-(1,2二噻茂烷基-3-)戊酸，分子式：C8H14O2S2，分子量：206.33，化学结构式：
硫辛酸最早是从猪肝脏中分离出来的一种类维生素，目前可通过化学合成而得。硫辛酸是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，多存在于肝脏肾脏和心脏中，它在丙酮酸转变为乙酰辅酶A、生成FADH，参与三羧酸循环过程中是不可缺少的物质，在能量代谢方面起很重要的作用。近年来的研究表明，硫辛酸不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导胰岛素调节的葡萄糖在外周组织中的分布，同时它还具有清除自由基的作用，因此对糖尿病慢性并发症有很好的防治作用。目前硫辛酸在国内外广泛应用，被开发成各种药物和保健品，剂型有注射剂、片剂、胶囊剂等。
目前，市场上的硫辛酸注射剂产品规格为12ml：300mg或20ml：600mg或24ml：600mg的水针，临床使用时可肌肉注射、静脉注射或与生理盐水配伍后静脉滴注。但是，本品肌肉注射时每个给药部位不能超过50mg，这样的给药方式大大增加病人用药的痛苦；静脉注射则要求缓慢注射每分钟不得过50mg，相当于每300mg给药量需要注射耗时6分钟，对病人和医护人员而言均是较大的挑战；配伍后静脉滴虽然用药的顺应性增强，但因硫辛酸本身对光、氧气均不稳定，配伍过程除含有外部污染的风险外，还有进一步降解产生的风险。因此，已上市药物的水针剂型难以解决其临床用药顺应性和安全性方面的不足，目前临床需要大容量可直接用于静脉滴注的硫辛酸输液产品。
同时，在已公开的硫辛酸注射剂处方中，中国专利CN102657606A公开了一种供静脉给药用的硫辛酸注射液，其组方为硫辛酸、助溶剂及注射用水，其助溶剂为葡甲胺；中国专利CN103655469A公开了一种硫辛酸注射液组合物的处方及其制备工艺，其特征是每1000ml注射液的组方为：硫辛酸、助溶剂乙二胺及注射用水；在硫辛酸注射液的处方中普遍使用氨丁三醇、乙二胺或葡甲胺等助溶剂，存在辅料用量大、用药刺激性大、安全性低的问题。其中氨丁三醇、葡甲胺作为注射剂辅料，一直没有明确的安全性限度及依据、用于注射剂使用安全性风险较大；乙二胺本身毒性较大，腐蚀性强，且易燃易爆，基本不用于注射剂辅料。
发明内容
本发明的目的为提供一种硫辛酸输液制剂及制备方法，该制剂可直接静脉滴注给药，临床使用方便，用药顺应性高，安全性好。
为了达到以上技术目的，本发明所采用的技术方案为：一种硫辛酸输液制剂，其特征在于每1000ml硫辛酸输液中包含硫辛酸3-6g、助溶剂0.5-1g、氢氧化钠0.005-0.05g。
其中，所述的助溶剂为磷酸盐。
进一步地，所述的助溶剂为磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等磷酸盐的一种或几种。
进一步地，所述的助溶剂优选磷酸钠、磷酸氢二钠的一种或几种。
所述的硫辛酸输液制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将硫辛酸、助溶剂交替投入经充氮排氧的注射用水中，搅拌溶解；加入氢氧化钠调节pH值，持续充氮保护；先后经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，充氮保护下灌装封口；121℃灭菌8-12min，即得。
其中，所述的氢氧化钠调节PH值至7.7-8.0。
本发明的有益效果：
（1）发明所涉及的硫辛酸制剂可制成50ml-100ml（载药量300-600mg）的输液，临床使用时可直接滴注，相对于已上市的水针通过肌肉注射、静脉注射，更为方便，顺应性好；同时，也避免了水针剂配伍静脉滴注配伍过程中遇光、氧气降解和外部污染而产生的安全性风险。
（2）本发明所涉及的硫辛酸制剂可制成大容量输液制剂，使主药浓度变稀，解决了原料药溶解度低的问题，辅料使用量较上市品更少，有利于用药安全；同时，由于配制浓度变稀，制备工艺中质量更容易控制，有利于药物的稳定性。
具体实施例
实施例1
处方：
硫辛酸3.0g；
磷酸钠0.5g；
氢氧化钠0.005g；
注射用水1000ml。
制备工艺：
将3.0g硫辛酸、磷酸钠0.5g交替投入经充氮排氧的注射用水中，搅拌溶解。加入0.005g的氢氧化钠调节pH值至7.7，持续充氮保护；先后经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，充氮保护下灌装封口；121℃水浴灭菌8-12min，即得。
实施例2
处方：
硫辛酸6.0g；
磷酸钠1.0g；
氢氧化钠0.05g；
注射用水1000ml。
制备工艺：
将硫辛酸、磷酸钠交替投入经充氮排氧的注射用水中，搅拌溶解。加入适量的氢氧化钠调节pH值至8.0，持续充氮保护。先后经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，充氮保护下灌装封口。121℃水浴灭菌8-12min，即得。
实施例3
处方：
硫辛酸6g；
磷酸钠0.75g；
磷酸氢二钠　0.25g；
氢氧化钠0.01g；
注射用水1000ml。
制备工艺：
将硫辛酸、磷酸钠、磷酸氢二钠交替投入经充氮排氧的注射用水中，搅拌溶解。加入适量的氢氧化钠调节pH值至7.8，持续充氮保护。先后经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，充氮保护下灌装封口。121℃　8-12min灭菌，即得。
实施例4：各实施例制备样品的质量考察结果
以硫辛酸注射液灭菌后的性状、pH值、硫辛酸含量、主要杂质硫辛酸聚合物、6，8-环三硫辛酸为主要考察指标，考察样品0天的质量，考察结果见表1。
表1　0天样品质量考察结果
由上表可以看出，硫辛酸注射液性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、已知杂质6，8-环三硫辛酸、硫辛酸聚合物及未知杂质检验结果均符合规定；主要降解产物硫辛酸聚合物含量在0.22%左右，远低于标准要求的不得过1.0%限度，硫辛酸注射液的质量得到了充分保证。
加速试验：根据《中国药典》2010年版二部附录XIXC稳定性试验指导原则，对实施例1制得样品进行稳定性试验考察：加速试验：将批号14112501样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，6个月内检验结果均符合规定，杂质含量略有上升趋势，但是均未超出标准规定，能够保证产品质量。稳定性试验结果见表2。
表2　加速试验质量考察结果
由检验结果看出，加速试验6个月内硫辛酸注射液考察指标均符合规定，加速试验6个月性状、pH值、含量等各指标与0个月相比无明显变化；加速末期硫辛酸聚合物、未知最大单杂、未知总杂质含量分别为0.45%、0.14%、0.35%，总体上略有升高趋势，但是较限度要求均有较大距离，产品质量能够得到充分保证。
长期试验：将批号14112501样品，置于温度25℃、相对湿度60％的条件下放置，分别于第3、6、9、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表3。
表3　长期试验质量考察结果
由检验结果看出，长期试验12个月内硫辛酸注射液考察指标均符合规定，长期试验12个月性状、pH值、含量等各指标与0个月相比无明显变化；长期试验末期硫辛酸聚合物、未知最大单杂、未知总杂质含量分别为0.30%、0.10%、0.20%，总体上略有升高趋势，但是较限度要求均有较大距离，产品质量能够得到充分保证。

Claims (6)

1.一种硫辛酸输液制剂，其特征在于每1000ml硫辛酸输液中包含硫辛酸3-6g、助溶剂0.5-1g、氢氧化钠0.005-0.05g。
2.如权利要求1所述的硫辛酸输液制剂，其特征在于所述的助溶剂为磷酸盐。
3.如权利要求1或2所述的硫辛酸输液制剂，其特征在于所述的助溶剂为磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等磷酸盐的一种或几种。
4.如权利要求1或2所述的硫辛酸输液制剂，其特征在于所述的助溶剂优选磷酸钠、磷酸氢二钠的一种或几种。
5.如权利要求1所述的硫辛酸输液制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将硫辛酸、助溶剂交替投入经充氮排氧的注射用水中，搅拌溶解；加入氢氧化钠调节pH值，持续充氮保护；先后经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，充氮保护下灌装封口；121℃灭菌8-12min，即得。
6.如权利要求5所述的硫辛酸输液制剂的制备方法，其特征在于所述的氢氧化钠调节PH值至7.7-8.0。
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