CN101011373A - 一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法，其活性成分为左卡尼汀，通过溶解、混悬、乳化的手段将组合物配方中的活性物质与相应辅料混合制备成液体组合物，进一步制备成软胶囊或乳剂，增强了进入人体后的活性成分左卡尼汀的通透性，提高了活性成分左卡尼汀的生物利用度高，从而解决了左卡尼汀口服制剂生物利用度低的缺陷。

Description

一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法，其活性成份为左卡尼汀，该组和物可制备成软胶囊和乳剂。

背景技术

左卡尼汀又称左旋肉碱，是类似于维生素营养物质的一种食物因子，于1905年由俄国科学家在肌肉提取物中首次发现，其化学名称为3-羟基-4-氮-三甲胺基丁酸，是维生素B族中的一员，在人体主要利用脂肪的器官组织中含量最高，在机体中主要作用是在将脂肪送入线粒体中，促进脂肪酸的燃烧，以提供维持新陈代谢所用的能量。目前，左卡尼汀临床上主要用于防治左卡尼汀缺乏症；其还有保护局部缺血的心脏和减少血和组织中的类脂质的作用而用于心血管疾病，高脂血症，还可用于使用透析法治疗的肾病，肝硬化和糖尿病，并且在体能和减肥方面也有明显的作用。

发明内容

左卡尼汀属小分子水溶性化合物，易溶于水和热乙醇，属于水溶性低通透性小分子化合物，目前的给药剂型主要是片剂、口服液及注射剂；口服制剂片剂的绝对生物利用度仅为15.1±5.3％；口服液的绝对生物利用度仅为15.9±4.9％。

左卡尼汀是哺乳动物能量代谢能量代谢中必需的体内天然物质，协助细胞中的长链脂肪酰辅酶A穿过线粒体内膜而进入线粒体基质内进行β氧化而产生ATP，为细胞提供能量，在内环境中的脂类代谢中起重要的作用，因此提高其通透性是本发明的重要发明点。

本发明涉及一种含左卡尼汀的药物组合物，其活性组分为左卡尼汀；乙醇、丙二醇或其混合物作为溶剂或表面活性剂助剂；聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、吐温类、麦泽类、十二烷基硫酸钠、中性液体脂作为表面活性剂；鱼油、大豆油、精制花生油、月见草油、橄榄油、中链油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、红花油、沙棘油等动、植物油或油性组分的取代羧酸作为亲油性组分；根据各剂型的不同要求，制成可不加入水的油性基质、加入适当的水的亲水基质或包含PEG400、PEG600的亲水基质；以蜂蜡、气体二氧化硅、PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物作为混悬剂的混悬型药物组合物；该药物组合物可适用于软胶囊、乳剂等剂型的制备。

本发明通过溶解、混悬、乳化的手段将上述组合物配方中的活性物质与相应辅料混合制备成液体组合物，进一步制备成软胶囊或乳剂。药物组合物在液体状态下口服后吸收快，吸收完全，并且药物在油性基质的乳液状态下亲脂性强，进一步增强了进入人体后的活性成份左卡尼汀的通透性，提高了活性成份左卡尼汀的生物利用度高，从而解决了左卡尼汀口服制剂生物利用度低的缺陷。

本发明中具有特色的是活性物质左卡尼汀在溶解剂PEG400、PEG600中可溶解成溶液状态，但在加入助溶剂乙醇或丙二醇以及表面活性剂增溶的作用下可得更加稳定的溶液型软胶囊内容物而制得左卡尼汀新的软胶囊制剂；本发明更具特色的是活性物质左卡尼汀和包含取代羧酸的油性组分或加入混悬剂混合混悬型软胶囊内容物而制得油性左卡尼汀软胶囊制剂，并且本发明最具特色的是将左卡尼汀和油相及乳化剂采用SEDDS自乳化系统制备得到混悬体系，根据剂型需要通过加入水、乙醇或丙二醇得到可以填充软胶囊的乳状液或稳定均匀的乳剂。

在本发明的长期大量的实验过程中发现活性物质和相应组成辅料的配比范围：

1、左卡尼汀5-70％

2、助溶剂0-20％

3、增溶剂0-20％

4、油性组分的动植物油和/或油性组分的取代羧酸0-60％

5、PEG400、PEG600的亲水基质0-60％

6、乳化剂0-10％

7、助悬剂0-10％

具体实施方式

列举几个用于进一步说明本发明实施过程而不是用来限定保护范围的实施例，如下：

1、左卡尼汀                100g

大豆油                     200g

卵磷脂                     15g

聚氧乙烯氢化蓖麻油         150g

纯化水                     适量

                                          

制成1000ml

制备方法：将处方量左卡尼汀和大豆油、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油混合搅拌形成SEDDS自乳化系统后加入适量水制得乳剂，用0.45um的微孔滤膜过滤，经测定所得的微乳平均粒径为60um，将所得乳剂以4000转/分速度离心15min，不分层。

2、左卡尼汀            330g

大豆油                 260g

卵磷脂                 20g

乙醇                   60g

                                

制成1000粒

制备方法：将处方量左卡尼汀和大豆油、卵磷脂混合搅拌形成SEDDS自乳化系统后加入乙醇，充分搅拌制得乳状液，制备软胶囊。

3、左卡尼汀                350g

PEG400                 260g

乙醇                   20g

丙二醇                 30g

                                  

制成1000粒

制备方法：将处方量左卡尼汀和PEG400、乙醇、丙二醇混合，60℃加热搅拌溶解，制得内容物，制备软胶囊。

4、左卡尼汀            330g

鱼油                   200g

卵磷脂                 16g

蜂蜡                   4g

                                  

制成1000粒

制备方法：将处方量左卡尼汀和鱼油、卵磷脂混合，加入热熔得蜂蜡，过胶体磨混合均匀制的内容物，制备软胶囊。

5、按照以上实施例制备的样品经加速试验考察其稳定性，结果显示：各样品稳定性良好。加速实验条件：40±2℃，75±5％，样品号以实施例号排序，试验结果如下：

样品号	放样时间	外观	乳粒平均粒径nm	含量(％)
					1	0月	微黄色半透明乳液	56	99.7
1月	微黄色半透明乳液	54	98.9
				3月		微黄色半透明乳液	56	99.1
6月	微黄色半透明乳液	55	98.8
				样品号		放样时间	外观	崩解时限(min)	含量(％)
2	0月	软胶囊，内容物为微黄色乳液	10		99.6
				1月		软胶囊，内容物为微黄色乳液	13	99.8
	3月	软胶囊，内容物为微黄色乳液	13		99.5
				6月		软胶囊，内容物为微黄色乳液	17	99.8
	3	0月	软胶囊，内容物为无色溶液		12				98.9
1月				软胶囊，内容物为无色溶液		12	99.2
		3月	软胶囊，内容物为无色溶液		16			98.7
6月				软胶囊，内容物为无色溶液		17	98.3
		4	0月		软胶囊，内容物为微黄色液体			11	99.1
1月	软胶囊，内容物为微黄色液体			13		99.4
			3月		软胶囊，内容物为微黄色液体		18	99.2
6月	软胶囊，内容物为微黄色液体			17		99.1

Claims (8)

1、一种含左卡尼汀的药物组合物，其特征在于包含下列主要成分：

(1)作为活性组分的左卡尼汀；

(2)作为助溶剂的乙醇、丙二醇或其混合物；

(3)作为增溶剂的表面活性剂；

(4)作为油性组分的动植物油和/或油性组分的取代羧酸；

(5)根据各剂型的不同要求，制成可不加入水的油性基质、加入适当的水的亲水基质或包含PEG400、PEG600的亲水基质；

(6)作为自乳化系统的乳化剂。

2、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组和物可以制备成软胶囊剂或乳剂。

3、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于表面活性剂包含聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、吐温类、麦泽类、十二烷基硫酸钠、中性液体脂。

4、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于油性组分的动植物油包含鱼油、大豆油、精制花生油、月见草油、橄榄油、中链油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、红花油、沙棘油。

5、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于油性组分的取代羧酸包含乳酸、油酸。

6、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于乳化剂包含药用磷脂、磷脂和油酸的混合物、

7、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于主要成分还可包含组成混悬型软胶囊内容物的助悬剂，  其助悬剂包含蜂蜡、气体二氧化硅、PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯。

8、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组和物配方通过溶解、混悬、乳化途径制备成液体组合物，制备成软胶囊或乳剂。