CN102488649B

CN102488649B - 葛根素氯化钠注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN102488649B
Application number: CN 201110416492
Authority: CN
Inventors: 万鹏
Original assignee: LIAONING HISHEN LIANSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD
Current assignee: LIAONING HISHEN LIANSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2011-11-27
Filing date: 2011-11-27
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2031-11-27
Also published as: CN102488649A

Abstract

一种葛根素氯化钠注射液及其制备方法，该注射液的原料组成为：葛根素38-42g，氯化钠213.75-236.25g，焦亚硫酸钠20-30mg，半胱氨酸盐酸盐40-60mg，注射用水加至25L，制成100瓶；本发明提高了葛根素氯化钠注射液的稳定性，延长其有效期，确保葛根素氯化钠注射液在临床上使用的安全有效。

Description

葛根素氯化钠注射液及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种注射制剂，特别涉及一种葛根素注射液及其制备方法。

葛根素是由中药葛根中提取的主要有效成份。实验证明葛根素具有扩张心脑血管、降低心肌氧耗、改善心肌收缩功能和促进血液循环等作用，也可用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞及与心脑循环障碍有关的疾病以及视网膜动脉、静脉阻塞、突发性耳聋等。葛根素具有以下特点：(1)能明显降低急性心肌梗塞的心率、血压、血管外周阻力、心肌耗氧指数、降低心肌梗塞护展率和住院期死亡率。葛根素能有效地保护心肌，限制或缩小梗塞范围。(2)对冠心病、心肌缺血有显著疗效，不仅可明显减少心绞痛的发作频率和持续时间，缓解心绞痛和冠心病的其它症状，还能使其心电图的心肌缺血表现明显恢复，从而使心肌的供血、供氧得到有效的改善。(3)葛根素减慢心率、降低血压、减少心肌耗氧指数等血流动力学指标，兼备了常用治疗冠心病的硝酸酯类和β受体阻滞剂的优点。(4)葛根素能降低胆固醇而对甘油三脂无明显影响。而β受体阻滞剂可使甘油三脂增高，硝酸酯类无降脂作用。(5)葛根素不仅能降低全血粘度血浆比粘度，还能降低血浆尿素氨浓度和扩张血管，进而改善心脑肾等器官的功能。

我国自六十年代开始对中药葛根进行了大量研究，并从中分离出其主要有效成份葛根素。经药效学验证葛根素具有扩张冠脉和脑血管，降低心肌耗氧，改善心肌收缩功能等作用。(1)扩张冠脉和脑血管；正常犬静脉注射20、40mg/kg，冠脉血流量增加30-60％。冠脉和颈内动脉血管阻力下降30-140％和35％左右。(2)改善冠脉循环，降低心肌氧耗；正常犬静注葛根素20-40mg/kg，血压下降1.33-5.33Kpa，心率减慢10-30次/分，作用可维持5-10分钟，心肌氧耗降低30-70％。(3)改善缺血心脏收缩功能；心肌缺血或梗塞犬静注20、40mg/kg，缺血区和正常区心肌收缩力分别增加47±7％和27％。(4)改善微循环；静注葛根素10mg/kg，-对正常及用去甲肾上腺素(阳)引起脑循环障碍的金黄地鼠，都有明显改善血流微循环的作用，表现为增加局部微血管流量(55％±5％)和微血管运动振幅(44％±和117％)，并减轻引起的微血管痊孪。

一般药理实验表明，对小鼠、大鼠和狗采用灌胃、肌注、静注不同剂量的葛根素，对神经、呼股、胃肠消化系统均无明显影响。

卫生部于92年批准葛根素注射液生产，规格为2ml:100mg。由于葛根素在水中溶解度低，配制注射液需选用较大量的丙二醇、乙醇等有机溶媒作助溶剂。而丙二醇、乙醇既可产生局部剌激症状，又对心脏有一定的剌激反应，因而影响了葛根素的临床推广应用和用药的安全性。并且，现有市售的葛根素注射液存在稳定性不好，pH值下降过快，容易变色等质量问题。

目前国内外对葛根素注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究采用亚硫酸氢钠作抗氧化剂的，但通过我们的试验发现仅用亚硫酸氢钠无法解决本品的易氧化、不稳定的难题，制得样品的有效期仅为1年。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了一种稳定安全的葛根素氯化钠注射液。

本发明的另一个目的在于提供了一种稳定安全的葛根素氯化钠注射液制备方法。

本发明克服了葛根素在水中溶解度低，对光、热敏感易降解等技术难题，为临床用药提供了稳定安全的葛根素氯化钠注射液。

一、处方组成及制备工艺：

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：

葛根素38-42g

氯化钠213.75-236.25g

焦亚硫酸钠20-30mg

半胱氨酸盐酸盐40-60mg

注射用水加至25L。

本发明葛根素氯化钠注射液制备方法为：

1、配液按处方量称取葛根素、氯化钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸盐酸盐，加入注射用水中，加热并搅拌使其全部溶解。用氢氧化钠调pH值约4.5，加注射用水至全量。加入0.1％针用活性炭脱色30分钟。过滤脱炭，测pH值及含量。

2、洗瓶输液瓶、塞的清洗，按常规操作。

3、灌装、灭菌取样化验合格后，用0.8μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后45分钟内降低到室温25℃。

4、包装取成品检验合格后，贴签，包装。

二、处方依据及处方筛选

1、处方依据

本品是参考国内上市的葛根素注射液(2ml:100mg)，处方中葛根素为主药，氯化钠调节等渗，氢氧化钠调pH值。由于葛根素水中溶解度低，配制水针时为了增溶，需加大量丙二醇作助溶剂。将葛根素制成250ml:400mg规格的输液，解决了其溶解度低的问题，去掉了丙二醇助溶剂，同时降低了生产费用，减少了剌激反应。

2、处方筛选

(1)pH值范围的确定：

据文献报道及稳定性考察证实，葛根素注射液对光、热敏感，光照或加热时间长，注射液颜色变深。并且葛根素注射液随pH值升高，稳定性降低。参考葛根素注射液标准pH范围3.5-5.5。对本品pH范围进行了考察。pH值的确定方法：按处方分别配制不同pH值的葛根素氯化钠注射液，置于80℃烘箱中10天，结果见表1。

表1葛根素氯化钠注射液pH值范围考察结果

由上表考察结果可知，在pH3.5-5.5范围内，葛根素较稳定，pH值高于6.0，稳定性明显降低，因此确定本品pH值为3.5-5.5。

(2)等渗调节剂的选择：

选用生产和临床常用的氯化钠，因其稳定性好，易于配制和测定。

渗透压测定：仪器：渗透压测定计，型号：FM-5-J(上海医科大学仪器厂生产)

测定结果：本品渗透压为295mosm/L(渗透压等渗范围280-310mosm/L，等渗压298mosm/L)

(3)抗氧剂选择：

葛根素注射液对光、热敏感，为了减少葛根素的分解，提高注射液的稳定性，对抗氧剂的种类及用量进行优选。注射液中常用的抗氧剂有半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠。具体实验选用抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸钠及半胱氨酸盐酸盐进行实验，经实验加入焦亚硫酸钠或亚硫酸钠，尽管可改善其变色现象，但样品经配制灭菌后，有关物质大于3.5％。加入半胱氨酸盐酸盐，样品经灭菌后颜色加深，在实验中我们发现焦亚硫酸钠∶半胱氨酸盐酸盐(1∶2)联用可以起抗氧化协同作用，能达到较强的抗氧化能力，提高注射液的稳定性。结果见表2，其中R4的葛根素注射液有效期长达3年。

表2不同抗氧剂制备样品

(4)活性炭用量及吸附时间：

a、用量活性炭用量0.1％，脱色30分钟，含量降低1-2％，活性炭用量0.2％，含量下降5-7％，产品澄明度和热原等检查均符合要求，故选用活性炭用量0.1％。

b、脱色时间经考察用0.1％活性炭脱色30分钟、2小时、4小时、8小时，葛根素含量基本无变化。

(5)灭菌条件的筛选：

分别选择115℃30分钟、121℃8分钟、超滤灭菌三种条件进行实验，实验结果证明，115℃30分钟和121℃8分钟的条件灭菌效果都能达到要求，对葛根素氯化钠注射液含量及有关杂质的影响也较小，考虑到生产中的经济效益，因此我们选择121℃8分钟的灭菌条件。

(6)灭菌后冷却速度

试验中发现制剂经湿热灭菌后，制剂的降温速率直接影响葛根素氯化钠注射液的稳定性。制剂在121℃8分钟灭菌后，通过采用不同温度的水控制制剂降温速率后得到表4，灭菌后45分钟内降低到室温25℃是最优选的。

表3制剂降至25℃所需时间与有关物质含量的研究结果

制剂降至25℃所需时间(min)	制剂有关物质含量(％)
		5	0.25
10	0.26
		15	0.26
30	0.27
		45	0.27
60	0.47
		75	0.87
90	1.22

本发明的葛根素氯化钠注射液，在保证葛根素溶解性的前提下，与现有技术相比具有优良的稳定性和临床用药安全性。

具体实施例

下面将描述本发明的实施例1-5，但是本发明的内容完全不限于这些实施例，实施例1-5仅是本发明技术方案的处方中辅料及配比的最优选技术方案，所述优选的实施例不能做为本发明的限制。

(一)葛根素氯化钠注射液的制备

实施例1

葛根素氯化钠注射液的原料组成为：

葛根素38g

氯化钠213.75g

焦亚硫酸钠20mg

半胱氨酸盐酸盐40mg

注射用水加至25L。

本发明葛根素氯化钠注射液制备方法为：

2、洗瓶输液瓶、塞的清洗，按常规操作。

4、包装取成品检验合格后，贴签，包装。

实施例2

葛根素氯化钠注射液的原料组成为：

葛根素40g

氯化钠213.75g

焦亚硫酸钠24mg

半胱氨酸盐酸盐48mg

注射用水加至25L。

本发明葛根素氯化钠注射液制备方法为：

2、洗瓶输液瓶、塞的清洗，按常规操作。

4、包装取成品检验合格后，贴签，包装。

实施例3

一种葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：

葛根素42g

氯化钠236.25g

焦亚硫酸钠30g

半胱氨酸盐酸盐60g

注射用水加至25L。

本发明葛根素氯化钠注射液制备方法为：

2、洗瓶输液瓶、塞的清洗，按常规操作。

4、包装取成品检验合格后，贴签，包装。

实施例4

一种葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：

葛根素42g

氯化钠236.25g

焦亚硫酸钠24g

半胱氨酸盐酸盐48g

注射用水加至25L。

本发明葛根素氯化钠注射液制备方法为：

2、洗瓶输液瓶、塞的清洗，按常规操作。

4、包装取成品检验合格后，贴签，包装。

实施例5

一种葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：

葛根素40g

氯化钠225g

焦亚硫酸钠25g

半胱氨酸盐酸盐50g

注射用水加至25L。

本发明葛根素氯化钠注射液制备方法为：

2、洗瓶输液瓶、塞的清洗，按常规操作。

4、包装取成品检验合格后，贴签，包装。

(二)葛根素氯化钠注射液的稳定性试验

依照本发明制备的葛根素氯化钠注射液，按照药典关于稳定性的实验指导原则，进行稳定性加速试验。取实施例1-5的样品，放入恒温恒湿箱中，控制在40℃和相对湿度75％的条件下，分别于0、1、2、3、6个月的几个时间点取样，按考察项目观察测定。同时取市售品葛根素注射液(2ml:50mg)加以对照考察。

表4加速稳定性试验结果(0月)

表5加速稳定性试验结果(1月)

表6加速稳定性试验结果(2月)

表7加速稳定性试验结果(3月)

表8加速稳定性试验结果(6月)

结果表明，本发明的葛根素氯化钠注射液实施例1-5在加速试验中更加稳定，尤其是主药葛根素的含量非常稳定维持在99％左右(相应的对比试验例1的6个月后主药含量降至95％)，保持良好的稳定性，并且有关物质的含量未出现大幅增加，均未超标，pH值也基本稳定的维持在4.5左右，没有发生明显的下降。使注射液的安全性得到很大的提高与保证。而相反的，市售对照例则在加速实验进行到第3个月时，有关物质的含量已经超过了1％。

上述已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：

其中焦亚硫酸钠∶半胱氨酸盐酸盐的用量比例为1∶2；

葛根素氯化钠注射液的制备方法为：按处方量称取葛根素、氯化钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸盐酸盐，加入注射用水中，加热并搅拌使其全部溶解；用氢氧化钠调pH值4.5，加注射用水至全量；加入0.1％针用活性炭脱色30分钟；过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.8μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后45分钟内降低到室温25℃；取成品检验合格后，贴签，即得。

2.权利要求1所述葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：

3.权利要求1所述葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：

4.权利要求1所述葛根素氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：