CN113041226A - 一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺 - Google Patents

一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺 Download PDF

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Abstract

一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺，步骤包括配液、灌装、冷冻干燥及全压塞后出箱。其中，配液包括：称量并混合；调节pH值；吸附杂质；二次除菌过滤。灌装包括：按处方量灌装；自检；样品回收。冷冻干燥包括：预冻；一次干燥；二次干燥。其中在预冻时采用阶段式地将搁板温度降至‑50±10℃，具体为：在7.5分钟内将温度降至‑10±10℃并保持7.5分钟；然后在7.5分钟内将温度降至‑20±10℃并保持7.5分钟；然后在15分钟内将温度降至‑35±10℃并保持15分钟；然后在30分钟内将温度降至‑50±10℃并保持30分钟。应用本发明的制备工艺，工艺简单，所使用的辅料较少，最终的成品稳定性较佳。

Description

一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺
技术领域
本发明涉及医药制备领域，尤其涉及一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺。
背景技术
泮托拉唑钠(PantoprazoleSodium)，化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3， 4-二甲氧基-2-吡啶基)]-亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂(PPI)，是消化性溃疡病的一线治疗药。在全球上市后，因其抑酸作用强而持久、溃疡愈合率高、不良反应少和药物相互作用少的显著优势，立刻成为治疗与酸有关的消化系统功能紊乱性疾病的特效药物。泮托拉唑钠注射剂主要用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血及全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流并吸入性肺炎等病症的治疗。泮托拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，适合制成冻干粉针剂。
为了保证泮托拉唑钠稳定性，现有技术通常添加很多辅料，然而过多辅料的添加会增加用药的安全风险，因此现在市售的有国家批准文号的产品还是以甘露醇、依地酸二钠作为辅料为主，采用甘露醇、依地酸二钠这两种常见且安全性较高的辅料虽然保证了用药的安全，但是对提高泮托拉唑钠稳定性的意义不大，因此现有技术的制备工艺中泮托拉唑钠的稳定性欠佳。
发明内容
本发明的主要目的，在于提供一种稳定性较高的注射用泮托拉唑钠的制备工艺。
解决问题的技术方案为：
一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺，包括以下步骤：
S100、配液，包括以下步骤：
S110、称量并混合：称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80％的、10℃～20℃的注射用水于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液，然后补充注射用水至全量并混合均匀；
S120、调节pH值：用5mol/L的碱性试剂调节溶液pH值至 10.0～12.0的范围内；
S130、吸附杂质：加入配液总量的0.10％(g/ml)的药用活性炭，搅拌吸附30分钟后进行脱碳处理；
S140、二次除菌过滤：除菌过滤分两次进行，第一次0.22μm 除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液贮罐移至灌装机百级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌过滤至药液桶内，供灌装用；
S200、灌装，包括以下步骤：
S210、按处方量灌装：把药液管道的一端与药液桶相连并灌装于注射剂瓶中，按检测中间体含量调整装量后，半压塞处理形成半压塞制品，边灌装边将半压塞制品放入冻干机箱内的搁板上；
S220、自检：灌装时每隔30分钟自检一次；如整体灌装时间不足30分钟，则分别在灌装前、中、后分别自检一次；自检的项目包括装量、可见异物和半压塞质量情况；
S230、样品回收：将装量调整与自检用的样品全部重新经步骤 S14的二次除菌过滤后，等待再次投入灌装使用；
S300、冷冻干燥
S310、预冻，包括以下步骤：
S311、预冷：半压塞制品进入冷冻机箱前，提前将冷冻机箱的搁板温度降至5℃～20℃；
S312、降温：将半压塞制品放入冷冻干燥箱的搁板上，并在2小时内将搁板温度降至-50±10℃；
S313、保温：待半压塞制品温度达-30℃时起计时，保温2～ 3小时；
S314、回温：保温结束后设置搁板温度为-2±1℃；
S320、一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃±10℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板，用大于2小时的时间将搁板温度缓慢升至-2±1℃，待半压塞制品冰晶完全消失后，再继续保温2小时；
S330、二次干燥：在1小时内将搁板温度快速升达37±3℃，待制品温度升至30℃起计时，保温2～3小时。
S400、全压塞后出箱。
其中，注射用泮托拉唑钠的处方为：包含40重量份的泮托拉唑钠、40 重量份的甘露醇及1200体积份的注射用水，其中重量份单位为g，体积份单位为ml。
其中，注射用泮托拉唑钠具有40mg及80mg两种规格。
其中，在步骤S310中40mg规格的注射用泮托拉唑钠保温2小时，80mg 规格的注射用泮托拉唑钠保温3小时。
其中，在步骤S330中40mg规格的注射用泮托拉唑钠保温2小时，80mg 规格的注射用泮托拉唑钠保温3小时。
其中，步骤S120中的碱性试剂为NaoH与Na2HPO4的混合溶液，NaoH 与Na2HPO4溶液的体积比为50％：50％～80％：20％之间。优选的，NaoH 与Na2HPO4溶液的体积比为70％：30％。
其中，步骤S312中，2小时内阶段式地将搁板温度降至-50±10℃，具体为：在7.5分钟内将温度降至-10±10℃并保持7.5分钟；然后在7.5分钟内将温度降至-20±10℃并保持7.5分钟；然后在15分钟内将温度降至-35± 10℃并保持15分钟；然后在30分钟内将温度降至-50±10℃并保持30分钟。
其中，搅拌时每5分钟换一次搅拌方向。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的制备工艺，工艺简单，所使用的辅料较少，最终的成品稳定性较佳；
(2)通过碱性溶液使用NaoH与Na2HPO4的混合溶液，NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为50％：50％～80％：20％之间，使成品的总杂及含量变化均较小，稳定性进一步提高。
(3)通过在步骤S312中，采用对搁板阶段式地将温度后，最终制品的外观较好，粒径减小，复溶时间较快。
(4)通过在步骤S130中，在搅拌时每5分钟换一次搅拌方向，使吸附杂质的效果更佳。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
注射用泮托拉唑钠的处方包含40份的泮托拉唑钠、40份的甘露醇及 1200份的注射用水，在发明中可制成以下两种规格：
处方一(规格80mg)：
泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)，80g；甘露醇80g；注射用水，2400ml；制成1000瓶。
处方一(规格40mg)：
泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)，40g；甘露醇40g；注射用水，1200ml；制成1000瓶。
实施例1：
本发明的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，包括以下步骤：
S100、配液，包括以下步骤：
S110、称量并混合：称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80％的、10℃的注射用水于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液，然后补充注射用水至全量并混合均匀；
S120、调节pH值：用5mol/L的碱性试剂调节溶液pH值至10.0；其中，该碱性溶液为NaoH与Na2HPO4的混合溶液，NaoH与 Na2HPO4溶液的体积比为50％：50％；
S130、吸附杂质：加入配液总量的0.10％(g/ml)的药用活性炭，搅拌吸附30分钟后进行脱碳处理，其中搅拌时每5分钟换一次搅拌方向，吸附效果更佳，例如，以5分钟为间隔顺时针方向搅拌与逆时针方向搅拌交错进行；
S140、二次除菌过滤：除菌过滤分两次进行，第一次0.22μm 除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液贮罐移至灌装机百级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌过滤至药液桶内，供灌装用；
S200、灌装，包括以下步骤：
S210、按处方量灌装：把药液管道的一端与药液桶相连并灌装于注射剂瓶中，按检测中间体含量调整装量后，半压塞处理形成半压塞制品，边灌装边将半压塞制品放入冻干机箱内的搁板上；
S220、自检：灌装时每隔30分钟自检一次；如整体灌装时间不足30分钟，则分别在灌装前、中、后分别自检一次；自检的项目包括装量、可见异物和半压塞质量情况；
S230、样品回收：将装量调整与自检用的样品全部重新经步骤 S140的二次除菌过滤后，等待再次投入灌装使用；
S300、冷冻干燥
S310、预冻，包括以下步骤：
S311、预冷：半压塞制品进入冷冻机箱前，提前将冷冻机箱的搁板温度降至20℃；
S312、降温：将半压塞制品放入冷冻干燥箱的搁板上，并在2小时内将搁板温度降至-50±10℃
S313、保温：待半压塞制品温度达-30℃时起计时，保温2～ 3小时，其中，40mg规格的注射用泮托拉唑钠保温2小时，80mg 规格的注射用泮托拉唑钠保温3小时；
S314、回温：保温结束后设置搁板温度为-2±1℃；
S320、一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃±10℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板，用大于2小时的时间将搁板温度缓慢升至-2±1℃，待半压塞制品冰晶完全消失后，再继续保温2小时；
S330、二次干燥：在1小时内将搁板温度快速升达37±3℃，待制品温度升至30℃起计时，保温2～3小时，其中，40mg规格的注射用泮托拉唑钠保温2小时，80mg规格的注射用泮托拉唑钠保温 3小时。
S400、全压塞后出箱。
实施例2：
实施例2与实施例1的区别为：
(1)步骤S110中的注射用水的温度为20℃；
(2)步骤S120中pH值至调节至12.0；
(3)步骤S120中NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为80％：20％；
(4)步骤S311中搁板温度降至5℃。
实施例3：
实施例3与实施例1的区别为：
(1)步骤S110中的注射用水的温度为15℃；
(2)步骤S120中pH值至调节至11.0；
(3)步骤S120中NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为70％：30％；
(4)步骤S311中搁板温度降至10℃。
实施例4：
实施例4与实施例3的区别为：
步骤S120中NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为50％：50％。
实施例5与实施例3的区别为：
步骤S120中NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为80％：20％。
实施例6：
实施例6与实施例3的区别为：
步骤S312中，2小时内阶段式地将搁板温度降至-50±10℃，具体为：在7.5分钟内将温度降至-10±10℃并保持7.5分钟；然后在7.5分钟内将温度降至-20±10℃并保持7.5分钟；然后在15分钟内将温度降至-35±10℃并保持15分钟；然后在30分钟内将温度降至-50±10℃并保持30分钟。
对比例1：
对比例1与实施例3的区别为：步骤S120中的碱性溶液为100％的NaoH 溶液。
对比例2：
对比例2与实施例3的区别为：步骤S120中NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为90％：10％。
对比例3：
对比例3与实施例3的区别为：步骤S120中NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为30％：70％。
对比例4：
对比例4与实施例3的区别为：步骤S120中的碱性溶液为100％的 Na2HPO4溶液。
对比试验1：
按照实施例3至5及对比例1至4的步骤制成40mg规格的样品各一瓶，将以上7批样品同时置于2～8℃的恒湿恒温箱中长期存放24个月，取样检测样品复溶测定含量以及有关物质，结果见表1：
Figure RE-GDA0003080079660000091
结论：通过本对比试验可以看出，NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为 50％：50％～80％：20％时，在恒湿恒温箱中长期存放24个月后总杂及含量变化均较小，稳定性进一步提高。
对比试验2：
按照实施例3、5的步骤制成40mg规格的样品各三瓶样品，目视样品外观情况并通过扫描电子显微镜扫描其主粒度及分布宽度，以及进行复溶时间的测试，结果见表2：
表2
Figure RE-GDA0003080079660000101
结论：通过本对比试验可以看出，实施例6的步骤S312中，采用对搁板阶段式地将温度后，最终制品的外观较好，粒径减小，复溶时间较快。
半压塞制品在进行预冻时，溶液的体积大，容易发生瓶冻受热不均的现象，导致形成的冰晶比较粗大，因此最终成品的粒度较大，为此，发明人通过反复大量的研究发现，在预冻过程中采取阶段式降温的方法，制每个阶段的温度、时间、速率，从而克服了受热不均的问题，因此使成品的粒径减小。
以上说明内容仅为本发明较佳实施例，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S100、配液，包括以下步骤：
S110、称量并混合：称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80％的、10℃～20℃的注射用水于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液，然后补充注射用水至全量并混合均匀；
S120、调节pH值：用碱性试剂调节溶液pH值至10.0～12.0的范围内；
S130、吸附杂质：加入配液总量的0.10％(g/ml)的药用活性炭，搅拌吸附30分钟后进行脱碳处理；
S140、二次除菌过滤：除菌过滤分两次进行，第一次除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液贮罐移至灌装机百级层流罩下进行二次终端除菌过滤至药液桶内，供灌装用；
S200、灌装，包括以下步骤：
S210、按处方量灌装：把药液管道的一端与药液桶相连并灌装于注射剂瓶中，按检测中间体含量调整装量后，半压塞处理形成半压塞制品，边灌装边将半压塞制品放入冻干机箱内的搁板上；
S220、自检：灌装时每隔30分钟自检一次；如整体灌装时间不足30分钟，则分别在灌装前、中、后分别自检一次；自检的项目包括装量、可见异物和半压塞质量情况；
S230、样品回收：将装量调整与自检用的样品全部重新经步骤S140的二次除菌过滤后，等待再次投入灌装使用；
S300、冷冻干燥
S310、预冻，包括以下步骤：
S311、预冷：半压塞制品进入冷冻机箱前，提前将冷冻机箱的搁板温度降至5℃～20℃；
S312、降温：将半压塞制品放入冷冻干燥箱的搁板上，并在2小时内将搁板温度降至-50±10℃；
S313、保温：待半压塞制品温度达-30℃时起计时，保温2～3小时；
S314、回温：保温结束后设置搁板温度为-2±1℃；
S320、一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃±10℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板，用大于2小时的时间将搁板温度缓慢升至-2±1℃，待半压塞制品冰晶完全消失后，再继续保温2小时；
S330、二次干燥：在1小时内将搁板温度快速升达37±3℃，待制品温度升至30℃起计时，保温2～3小时。
S400、全压塞后出箱。
2.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，注射用泮托拉唑钠的处方为：包含40重量份的泮托拉唑钠、40重量份的甘露醇及1200体积份的注射用水，其中重量份单位为g，体积份单位为ml。
3.根据权利要求2所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，注射用泮托拉唑钠具有40mg及80mg两种规格。
4.根据权利要求3所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，在步骤S310中40mg规格的注射用泮托拉唑钠保温2小时，80mg规格的注射用泮托拉唑钠保温3小时。
5.根据权利要求4所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，在步骤S330中40mg规格的注射用泮托拉唑钠保温2小时，80mg规格的注射用泮托拉唑钠保温3小时。
6.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，步骤S120中的碱性试剂为NaoH与Na2HPO4的混合溶液，NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为50％：50％～80％：20％之间；步骤S140中第一次除菌过滤及二次终端除菌过滤均为0.22μm规格的除菌过滤。
7.根据权利要求6所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，NaoH与Na2HPO4溶液的体积比为70％：30％。
8.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，步骤S312中，2小时内阶段式地将搁板温度降至-50±10℃，具体为：在7.5分钟内将温度降至-10±10℃并保持7.5分钟；然后在7.5分钟内将温度降至-20±10℃并保持7.5分钟；然后在15分钟内将温度降至-35±10℃并保持15分钟；然后在30分钟内将温度降至-50±10℃并保持30分钟。
9.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠的制备工艺，其特征在于，步骤S130中，搅拌时每5分钟换一次搅拌方向。
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Denomination of invention: Preparation process of pantoprazole sodium for injection

Effective date of registration: 20230920

Granted publication date: 20221014

Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd.

Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980057940

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