CN102743351B - 泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其由如下组分组成：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.01-0.1重量份；本发明还提供了上述冻干药物组合物的制备方法；该注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血及全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流并吸入性肺炎等病症的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
泮托拉唑钠（Pantoprazole Sodium)，化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）]-亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂（PPI），是消化性溃疡病的一线治疗药。在全球上市后，因其抑酸作用强而持久、溃疡愈合率高、不良反应少和药物相互作用少的显著优势，立刻成为治疗与酸有关的消化系统功能紊乱性疾病的特效药物。泮托拉唑钠注射剂主要用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血及全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流并吸入性肺炎等病症的治疗。泮托拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，适合制成冻干粉针剂。
实际使用中，泮托拉唑钠以多种形式被使用，以往的专利文献中，已有不少有关泮托拉唑钠冻干粉针剂的报导，和本发明相关的泮托拉唑钠冻干粉针剂的文献如下：
在中国专利《泮托拉唑钠冻干制剂和泮托拉唑钠注射剂》（公开号CN1476335A，公开日2004年2月18日）中披露了将“泮托拉唑钠、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥”制成冻干制剂；但用这一技术方案制备的制剂稳定性不好，当其溶解在注射液中，2至4小时内含量就会下降，影响疗效。
在中国专利《泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法》（公开号CN1235018A，公开日1999年11月17日）中披露了一种制备泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，其处方是由泮托拉唑钠（1份）、冻干支持剂（1-5份）、金属离子组合剂（0.05-2份）和pH调节剂组成的。这一技术方案所用的药用辅料量比较大，从而带来一些副作用。
CN101011397（丽珠医药集团股份有限公司）公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，pH值为9.5～11.5，其配方包括下述重量份数比得组分：泮托拉唑钠1份，支持剂0.5～1份，弱酸强碱盐0～0.06份，无机盐适量。CN1679563（杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司）公开了一种泮托拉唑钠冻干，按重量份数计，其组成包括：泮托拉唑钠1份，赋形剂0～0.125份，弱酸强碱盐0.075～0.125份，依地酸二钠0.025～0.0375份，无机碱适量。上述这些粉针由于加入辅料过多，有可能引起未知副作用，影响患者安全。
综上所述，针对泮托拉唑钠对光、热、氧和水不稳定的特点，普通解决方案是将泮托拉唑钠制备成冻干粉针剂，但我们发现，即便是制备成冻干制剂也不能保证其制备、运输和贮存过程的稳定性，其制剂的含量还是有明显下降、而有关物质明显增加的，且临床使用时对配制和输注时间有苛刻的要求，极不方便且对患者用药安全带来隐患。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，由于辅料带来有益的辅助作用的同时，还不可避免地带来的难以预料的副作用，因此。发明人遵循在能制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则，最终决定仅仅用一种辅料，即可达到满意的制剂效果和预期目的；通过本发明的制备方法可以大大提高泮托拉唑钠溶液的稳定性，制备是无论是配制、分装还是冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质均无明显增加、含量也无明显下降，制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质（有关物质）增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。
本发明首先提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，该冻干药物组合物的副作用小，且该冻干药物组合物的稳定性良好。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其由如下组分组成：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.01-0.1重量份。
本发明的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物仅仅采用一种辅料，即可达到与其他同类产品相比，无论外观还是复溶性均优于同类产品的效果。
本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其中，泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠则优选为调节泮托拉唑钠溶液的pH值为10左右的量的重量份。
上述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物与同类产品相比，pH值更恒定，产品的稳定性更好；泮托加柠檬酸钠（即，枸椽酸钠），最显著的有益效果在于，泮托拉唑钠作为商品，在流通领域不可避免被长期放置，在长期放置过程中，柠檬酸钠的加入很好地克服了泮托拉唑钠本品变黄的现象，而变黄意味着产品的稳定性被破坏，本发明所述的泮托拉唑钠和柠檬酸钠的组合，增加了泮托拉唑钠药物的稳定性，这是对本品在本领域最大的贡献。另外，柠檬酸具有的螯合性能，抑制了注射液中可能存在的微量金属离子的催化作用，例如与钙离子形成可溶性螯合物，使产品的澄明度更好，间接还能起到使产品抗氧化的作用。
经过反复试验，发明人发现，由于本发明的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物所用到辅料仅有一种，因此泮托拉唑钠与辅料柠檬酸钠的比例直接决定了冻干粉针的外观、复溶性等性质。经过大量实验，发现：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.01-0.1重量份时，冻干粉针可以达到外观疏松块状的预期效果，产品澄明，复溶性符合相关标准，品质合格；但，柠檬酸钠的量为能够调节泮托拉唑钠溶液的pH值为10左右的量时，例如加入的柠檬酸钠的量足以使得调节泮托拉唑钠溶液的pH值为10～11时，产品澄清度达到优良，在本发明工艺条件下，产品外观为疏松块状物，复溶性也达到了最佳要求。
在本发明优选实施例中，所述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，由如下组分组成：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.04-0.6重量份。该重量份的柠檬酸钠可以调节泮托拉唑钠溶液的pH值约为10，一般在10～11的范围内。
本发明选择柠檬酸钠作为辅料，具有如下优点：
1、避免了业内同类产品常规采用的冻干制剂配方的众多辅料。由于加入辅料过多，有可能引起未知副作用，尤其是抗氧剂亚硫酸钠带来的亚硫酸根离子，更是用药安全的一大隐患，本发明采用单一辅料不含亚硫酸根离子，最大限度保证了患者的用药安全性，同时也大大减小了因辅料过多尤其是支撑剂等辅料带来的杂质（有关物质）增加给患者用药安全留下的隐患以及因有关物质多导致的活性成分含量下降给患者带来的疗效问题。
2、由于柠檬酸钠的加入，使得产品pH更恒定，稳定性更好，推测可能其较强的缓冲作用是使得泮托拉唑钠稳定性增强的因素之一；柠檬酸所具有的螯合性能抑制了注射液中存在的微量金属离子的催化作用，如其与钙离子形成可溶性螯合物，使产品的澄明度更好。
3、柠檬酸所具有的螯合性能使其与钙离子形成可溶性螯合物，抑制了注射液中存在的微量金属离子的催化作用，起到使产品抗氧化的有益效果和作用。
4、柠檬酸钠具有预防血凝的药理作用，泮托拉唑钠注射剂主要用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血等，应激状态下的大出血，注射泮托拉唑钠后引发止血凝血机制，但骤然止血凝血容易造成部分人群以及特殊人群因凝血速度过快导致的血栓、梗塞等，在泮托拉唑钠中加入微量的柠檬酸钠，则可以使这一不利的、甚至有害的现象得以缓解，且因柠檬酸钠的微量，并不影响适合迅速止血凝血的人群的用药效果。
由于本产品辅料简单，辅料中没有冻干粉针的常规支撑剂，因此，若想得到各项指标均合格的冻干产品，必然要对工艺步骤进行种种摸索改进，才能达到满意的效果。对此，发明人付出了大量努力，终于得到以下优选工艺。
本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法：
（1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成20-30%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
（2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的80%以下；
（3）向（2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入（1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10左右，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
（4）向（3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
（5）将（4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，轧盖封口，得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
上述制备方法步骤（3）中，优选加入柠檬酸钠溶液直至该溶液的pH值为10-11。因为，经过对比实验，针对加入柠檬酸钠的量所致溶液的pH值不同，溶液经冻干处理后，再用氯化钠或葡萄糖溶液溶解，通过在pH为9～14之间反复对比不同pH值制成的冻干产品溶解后的澄明度、复溶性、再进行相关物质的含量测定，实验结果验证了在pH值为10-11这一范围内得到的最终产品，其澄明度最好、复溶性最佳、相关物质（即杂质）含量也最低。由于实验方法和检测方法均为常规实验方法，可参见药典或部颁标准等相关材料，因此，对比实验的操作方法和具体数据结果此处欠奉，需要时可随时补充佐证。
优选，本发明组方配比为：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.04-0.6重量份，即，泮托拉唑钠全部溶解并用柠檬酸钠调pH为10～11，搅拌20分钟pH不变后；补加注射用水至最终柠檬酸钠的含量为10～20mg/ml，此浓度范围下，泮托拉唑钠与柠檬酸钠的重量比为1：0.04～1：0.6，只有在这个浓度范围内，是使最终产品质量保障中至关重要的一个环节。
针用活性炭的作用在于吸附原辅料中的热源、杂质等，用量过少，最终产品中杂质含量过高，最终产品的澄清度不合格。经过筛选，最终选择浓度为0.05%的活性炭。活性炭的筛选实验为常规实验，此处欠奉，需要时可随时补充佐证。
针用活性炭过滤后，搅拌15分钟，过滤脱碳，将药液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，以彻底除去粉针中的热原，然后滤进无菌室，测定溶液的pH值及泮托拉唑钠含量，合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，冷冻干燥。冷冻干燥是冻干粉针成败的关键，直接影响了产品的各种性能；本发明正是对冷冻干燥技术做了重大改进，才使得辅料如此简单的泮托拉唑钠冻干粉针剂得以成功。
上述制备方法的步骤（5）中的冷冻干燥的步骤为：
（1）预冻，将溶液装瓶后置于冻干机（冷冻机）的冻干箱内降至-3～-5℃，保温1-2小时，再降温至-40℃，保温冷冻2-3小时；
上述预冻优选先降至-3℃，停止降温，静置1小时，接着降温至-5℃，静置1小时，然后，再将药液降温至-40℃，冷冻2-3小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达8-10Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至25℃～30℃，以4.5～5.5℃/小时的升温速度，保持25℃～30℃2～6小时，干燥完毕。
预冻的目的是为了固定住产品使之在真空下进行升华。如没有完全冻结实，抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，最终产品没有一定的形状，属于废品；如果温度过低又浪费能源，无故延长后续工艺操作时间，预冻的设计很大程度上决定了干燥过程和冻干产品的质量。
瓶装的冻干制品主要是通过与冻干机中搁板完成热量交换，搁板温度底，药品与冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶，细冰晶升华后，物料内形成的空隙尺寸较小，冻干后复溶性好。否则，若不预先降温，降温速率快会形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成水气逸出通道，物料内形成的空隙尺寸较大，冻干后产品复溶性差。本品共融点约为-3℃，设计冷冻温度为-40℃。将冻干箱预先降温至-40℃，目的是加大药品与搁板的温差。
在试验中，发明人发现，若把瓶装药液直接放在预先降温至-40℃的隔板上，在温差大的环境下降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰届面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。
冻干产品的溶液是由主要功能组分（如药用成分）、辅料组分和注射用水混合而成的胶体悬浮液。它与一般溶液不完全相同，具有一系列的低共融点温度。对于冻干来说，需要确定一个较好的安全操作温度，使得在该温度以上时，产品中存在未冻结的液体，而低于该温度时，产品将全部冻结，这个温度就是冻干产品的共融点温度。其为溶液完全冻结固化的最高温度。
为了达到更好的效果，本发明优选采用分级法预冻，即，先将药液降温至-3℃—-5℃，优选先在冻干机（也称冷冻机）的冻干箱内降至-3℃，停止降温，静置，再降温至-5℃，静置，然后，将药液放入已降温至-40℃，冷冻2-3小时，这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并使得无聊能量积累足够大以至于药液瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，外观饱满、颜色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性均更好。
升华期可除90%左右的水分。升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。因此，升华温度的选择关系到升华的速度，过高温度或过长时间地升华或保温，对产品均有不利影响。重复性试验证明：本发明选择升华阶段用10-12小时升温至-10℃，且保持-10℃约6小时，共计升华阶段时间16～18小时，产品复溶性、稳定性和澄清度同时明显优于升华结算温度升至接近共融点-5℃的设计方案，也优于同样升温-10℃温度下，升华阶段时间共计超过20小时的方案。
压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时，对传热不利，产品不易获得热量，升华速率降低。压强太高时，产品吸热量将减少，产品内冰的升华速率减慢，都会造成冻干失败。因此，将压强设定为8～10Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行，还可相对缩短升华期时间。
升华完毕，因为产品内还存在10%左右的水分，为了使产品达到合格的残余水份含量，必须对产品进一步的干燥，即，进入干燥阶段。
干燥的过程为将药品以4.5～5.5℃/小时的升温速度逐渐升温至25～30℃，保持25℃～30℃2～6小时，即可制得泮托拉唑钠冻干粉针。
本发明采用上述配方，经过上述工艺方法，制得的泮托拉唑钠冻干粉针产品外观饱满，复溶性好，品质优良。且配方简单、副作用少，宜于工业化生产。
本发明上述制备方法还优选包括冷冻干燥完毕后，向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中同时至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动压盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
泮托拉唑钠对光、热、氧和水均不稳定，不能满足注射剂的要求。现有技术中，已有不少有关泮托拉唑钠冻干粉针剂的报导。但这些公开的泮托拉唑钠冻干粉针剂要么稳定性不好，要么药用辅料用量较大，或者加入了一定量的亚硫酸钠目的是防止药物制剂发生氧化反应，但引入了亚硫酸，从而带来有关物质增多、产品保质期内质量下降、安全隐患等一些副作用。
由于泮托拉唑钠易氧化，本发明的配方中加入柠檬酸钠，在调节pH的同时，还能与金属离子例如钙离子发生螯合，增加溶液的稳定性。当溶液的pH值为10-11时，可显著增强产品质量的稳定性。
另外，冷冻干燥完毕后，向冻干箱内充氮同时启动真空最好自动压盖的工艺，实现了无氧真空轧盖的预期，使产品组方在不加任何抗氧剂的前提下，在保质期内，达到了最大限度地抗氧化的目的，极大地保证了产品质量的稳定性。
本发明所述的制备方法中，针对泮托拉唑钠对热的不稳定的特点，在加入泮托拉唑钠时将无菌容器稳定控制在2-8℃之间，从而制造了一个稳定的低温的溶液环境，从而保证了泮托拉唑钠从配制到灌装整个过程中的稳定。
本发明对冷冻干燥工艺进行了严格的控制，不仅确保了产品的外形饱满，而且产品的澄明度、复溶性极佳，提高了产品的质量和稳定性。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明通过对辅料的精心挑选及对辅料种类用量的严格限制，减少因辅料加入过多、加入量大以及引入亚硫酸根离子等带来的不利影响，也减少了可能对患者产生的副作用及疗效问题，解决了产品稳定性等问题，提高了用药安全性，在达到药用标准的同时，更进一步地提高了药物的质量。
泮托拉唑钠注射剂主要用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血等，应激状态下的大出血，注射泮托拉唑钠后引发止血凝血机制，但骤然止血凝血容易造成部分人群以及特殊人群因凝血速度过快导致的血栓、梗塞等，在泮托拉唑钠中加入微量的柠檬酸钠，则可以使这一不利的、甚至有害的现象得以缓解，且因柠檬酸钠的微量，并不影响适合迅速止血凝血的人群的用药效果。
本发明的冻干粉针组合物及其制备方法可以大大提高泮托拉唑钠溶液的稳定性，无论是配置、分装还是制备冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质均无增加、含量无明显下降，制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可较长时间放置，使临床变得更方便，也大大减小了因杂质增加、含量下降等给患者带来的用药安全隐患以及副作用等问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1：
处方：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.05重量份。
制备方法：
1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成30%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的50%；
3）向2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10左右，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：
（1）预冻，将溶液装瓶置于冷冻机的冻干箱中降至-3℃，停止降温，静置约1小时，再降至-5℃，静置约1小时，再将药液降温至-40℃，冷冻2-3小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达8-10Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至25℃～30℃，以4.5～5.5℃/小时的升温速度，保持25℃～30℃2～6小时，干燥完毕；
6）向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动轧盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
本发明的处方经过多次实验，将处方中的辅料的种类和加入量降至最低，且通过实验及临床的应用证实，这种含有极少量的辅料的处方有着很好的稳定性，本发明的注射用泮托拉唑钠冻干粉针剂与100mL0.9%NaC1注射液混合后在4小时内颜色、澄清度、含量和有关物质未发生明显变化，具体结果见下表。
| 时间 | 颜色 | 澄清度 | 含量变化（标示量计%） | 有关物质（%） |
| 0 | 无明显变化 | 无明显变化 | 99.9 | 0.06 |
| 1 | 无明显变化 | 无明显变化 | 99.3 | 0.09 |
| 2 | 无明显变化 | 无明显变化 | 99.2 | 0.08 |
| 3 | 无明显变化 | 无明显变化 | 99.1 | 0.07 |
| 4 | 无明显变化 | 无明显变化 | 99.1 | 0.06 |
实施例2：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.06重量份。
制备方法：
1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成25%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的70%；
3）向2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10左右，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：
（1）预冻，将溶液装瓶置于冻干箱中先降至-3℃，停止降温，静置1小时，接着降温至-5℃，静置1小时，然后，再将药液降温至-40℃，冷冻2-3小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达8-10Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至29℃，以5℃/小时速度升温，保持29℃4小时，干燥完毕；
6）向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动轧盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
实施例3：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.04重量份。
制备方法：
1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成25%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的45%；
3）向2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10左右，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：
（1）预冻，将溶液装瓶，置于冷冻机的冻干箱中，先降至-3℃，停止降温，静置，接着降温至-5℃，静置，再将药液降温至-40℃，冷冻2小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达8Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至25℃，以5.5℃/小时速度升温，保持25℃3小时，干燥完毕；
6）向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动轧盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
实施例4：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.03重量份。
制备方法：
1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成30%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的80%；
3）向2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10左右，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：
（1）预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3℃～-5℃，保温1-2小时，再降温至-40℃，保温冷冻2-3小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达10Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至25℃，以4.5℃/小时速度升温，保持25℃6小时，干燥完毕；
6）向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动轧盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
实施例5：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.07重量份。
制备方法：
1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成20%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的50%；
3）向2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为11，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：
（1）预冻，将溶液装瓶置于冻干箱中，先降至-3℃，停止降温，静置，接着降温至-5℃，静置，然后，再将药液降温至-40℃，冷冻2小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达8-10Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至30℃，以5.5℃/小时速度升温，保持30℃4小时，干燥完毕；
6）向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动轧盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
实施例6：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.01重量份。
制备方法：
1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成20%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的80%以下；
3）向2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10.5，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：
（1）预冻，将溶液装瓶，放入冻干箱中先降至-3℃，停止降温，静置，接着降温至-5℃，静置，然后，再将药液降温至-40℃，冷冻2-3小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达8-10Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至30℃，以4.5℃/小时速度升温，保持30℃2小时，干燥完毕；
6）向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动轧盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
实施例7：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.09重量份。
制备方法同实施例1。
实施例8：
泮托拉唑钠 1重量份
柠檬酸钠 0.1重量份。
制备方法同实施例1。
Claims (1)
1.一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于，
处方为：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.05重量份；
所述的冻干药物组合物的制备方法为：
1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成30%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；
2）用注射用水溶解泮托拉唑钠，该注射用水的量为全量的50%；
3）向2）得到的泮托拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10，得到泮托拉唑钠柠檬酸钠溶液；
4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：
（1）预冻，将溶液装瓶置于冷冻机的冻干箱中降至-3℃，停止降温，静置1小时，再降至-5℃，静置1小时，再将药液降温至-40℃，冷冻2-3小时；
（2）升华，降温至-45℃，抽真空，真空到达8-10Pa时，开始设置用10-12小时，升温至-10℃，并保持-10℃6小时；
（3）再升温至25℃～30℃，以4.5～5.5℃/小时的升温速度，保持25℃～30℃2～6小时，干燥完毕；
6）向冻干箱内填充经除菌过滤过的氮气，填充氮气的过程中至少启动抽真空两次，以保持该冻干箱内的氮气环境和真空度，然后在真空条件下自动轧盖，即得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。
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