CN108175750A - 一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法 - Google Patents

一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于冷冻干燥技术领域，公开了一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法。该冷冻干燥方法包括：取无菌阿奇霉素水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得阿奇霉素冻干粉针剂；该升华干燥过程中的真空度不超过阈值A；该阈值A满足：20μbar≤阈值A≤1000μbar；该无菌阿奇霉素水溶液包括阿奇霉素、药学上可接受的辅料和注射用水。本发明提供的冷冻干燥方法通过控制升华干燥过程中的真空度，有效防止了所得阿奇霉素冻干粉针剂萎缩的发生，提高了阿奇霉素冻干粉针剂的收率、成品的质量稳定性，使各个批次产品质量更稳定，符合国家质量标准，更适合工业化大生产。

Description

一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法
技术领域
本发明属于冷冻干燥技术领域，特别涉及到一种注射用阿奇霉素的冷 冻干燥方法。
背景技术
川芎嗪是从川芎中提取的活性成分，化学名称为四甲吡嗪，分子式为 C18H12N2，现可以人工合成。川芎嗪是川芎治疗心脑血管疾病的有效成分之 一，研究发现，川芎嗪对腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸及PAF(血小板活化 因子)诱导的人血小板聚集有抑制作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。此 外，它还可扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量。
目前，已将川芎嗪制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，在心脑血管 疾病的防治中应用最为广泛。在临床应用中，阿奇霉素为常见药物，其常以 注射给药。注射用阿奇霉素是一种处方药，适用于脑供血不足，脑血栓，冠心 病，脉管炎，血管外科，心血管内科，神经内科。调研结果发现，注射用阿奇 霉素的副作用小、对肾脏、心脏、脑具有一定的保护作用，所以该药物为临床 常用药物之一，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用阿奇霉素被 制成冻干粉针剂。阿奇霉素冻干粉针剂由阿奇霉素、辅料和注射用水冻干制 成。现有的注射用阿奇霉素在真空冷冻干燥过程中存在收率较低、所得产品 中阿奇霉素的含量波动较大等问题，主要表现在产品发生了萎缩，不合格产 品多。这导致了有些阿奇霉素不符合国家质量标准，甚至直接影响所得阿奇 霉素的质量稳定性、使用安全性。冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结， 而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的 物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小、复水性好，密封保存 周期长。在药品的冷冻干燥过程中会产生多种应力，对冻干药物的药性、质 量稳定性有很大影响，因此对药品冷冻干燥过程进行合理设计，对于获得质 量稳定、使用安全的药物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法。本发 明提供的冷冻干燥方法提高了阿奇霉素冻干粉针剂的收率，所得阿奇霉素冻 干粉针剂质量稳定，符合国家质量标准，更有利于阿奇霉素的工业化大生产。
为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法，其包括：
取无菌阿奇霉素水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即 得阿奇霉素冻干粉针剂；
该升华干燥过程中的真空度不超过阈值A；
该阈值A满足：20μbar≤阈值A≤1000μbar；
该无菌阿奇霉素水溶液包括阿奇霉素、药学上可接受的辅料和注射用水。
在现有的阿奇霉素的冷冻干燥过程中，可选用较高的真空度，较高的 真空度有利于提高阿奇霉素的升华干燥速率；或者在抽真空达到一个真空度 之后整个冷冻干燥过程不再控制真空度。但是，本发明在进行升华干燥时发 现当控制升华干燥过程中的真空度不超过阈值A时，20μbar≤阈值A≤1000 μbar，能够有效防止所得阿奇霉素冻干粉针剂萎缩的发生，也减小了冷冻干 燥过程中的阿奇霉素含量的损失；并且本发明还发现该真空度条件下，所得 阿奇霉素冻干粉针剂的水分含量稳定，提高了成品的质量稳定性，符合国家 质量标准。相比常规的较高的真空度，本发明还能有效降低能耗，节约能源， 更适合工业化大生产。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，升华干燥过程中的阈值A满足： 100μbar≤阈值A≤1000μbar。进一步优选为：300μbar≤阈值A≤1000μ bar。
更进一步优选为：300μbar≤阈值A≤800μbar在本发明的一些实施例 中，升华干燥过程中的阈值A为20μbar、100μbar、300μbar、800μbar或 1000μbar。在本发明的一些实施例中，为了实现在升华干燥过程中的真空度 不超过100μbar≤阈值A≤1000μbar，进一步优选为300μbar≤阈值A≤ 1000μbar，在一些实施例中为300μbar≤阈值A≤800μbar，可以在冻干过 程中，当升华干燥过程中真空度达到阈值B时进行抽真空，抽真空至真空度 小于抽真空步骤中的真空度为止；其中阈值B满足：(阈值A-50μbar)＜阈值 B≤阈值A。优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，升华干燥之后、解析干 燥之前，还包括掺气的步骤；该掺气至压力达到999999.9μbar～1013250μ bar为止。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，掺气至大气压后、解析干燥之 前，还包括：
掺气5分钟～20分钟，且维持压力为大气压。在本发明的一些实施例中， 本发明提供的冷冻 干燥方法中，在掺气至大气压后、解析干燥之前，还包括：掺气10分钟，且 维持压力为大气压。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，掺气所用气 体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气。
在本发明中，在升华干燥之后，解析干燥之前进行掺气，不仅为解析干 燥提供了压力，减少主药的挥发，掺气的步骤还可以提高解析干燥的速率。 实验结果证实，本发明还发现，掺气至大气压后，再继续维持该压力5分钟～ 20分钟，能够使压力均匀分布在容器中，为解析干燥提供动力的同时可避免 主药的大量挥发。优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，预冷包括第一预 冷和第二预冷。优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第一预冷的温度为- 40℃～-50℃。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第一预冷的时间为1小时～2小 时。在本发明的一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，将无菌阿奇 霉素水溶液降温至第一预冷的温度的降温速率为15℃～20℃/小时。在本发明 的另外一些实施例中，该降温的速率为20℃/小时。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第二预冷的温度为-55℃～-65℃。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第二预冷的时间为0.5小时～ 2小时。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，由第一预冷 到第二预冷过程中的降温速率为10℃～25℃/小时。在本发明的另外一些实施 例中，该降温速率为20℃/小时。
在本发明的一些实施例中，本发明中的预冷分为两步，即第一预冷和第 二预冷，第一预冷结束后到完成第二预冷的过程具体为：维持-40℃～-50℃第 一预冷1小时～2小时后，开始以速率为10℃～25℃/小时的速率进行降温， 至55℃～-65℃，进入第二预冷，维持该温度0.5小时～2小时，即完成了第 二预冷。
在本发明中，第一预冷的作用是冷冻样品，使阿奇霉素水溶液冷冻至 产品共晶点。第二预冷的作用是将冷阱制冷至-55℃～-65℃，为冷冻干燥提供 冷源。相比常规的一步预冷而言，本发明将预冷分为两步预冷①可以避免一 步预冷动力系统供应不足，致使产品预冻晶型过细导致后期干燥速率过缓的 情况发生；②可以避免特殊品种要求快速预冻而无法提供冷源；③同时避免 在下步抽真空中样品温度上升。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，升华干燥包括第一升华干燥和 第二升华干燥。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第一升华干燥的温度为-15℃～ -5℃。在本发明的一些实施例中，第一升华干燥的温度为-10℃。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第一升华的温度为-15℃～-5℃， 维持的时间为2小时～3小时。在本发明的一些实施例中，第一升华干燥的 时间为3小时。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，由抽真空后 的温度升温至第一升华干燥的温度的升温速率为3℃～7℃/小时。在本发明的 一些实施例中，该升温效率为5℃～6℃/小时。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第二升华干燥的温度为5℃～ 20℃。在本发明的另外一些实施例中，第二升华干燥的温度为15℃。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第二升华干燥温度为5℃～20℃ 后，维持时间为2小时～4小时。在本发明的一些实施例中，第二升华干燥的 时间为3小时。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，由第一升华 干燥的温度升温至第二升华干燥的温度的升温速率为3℃～7℃/小时。在本发 明的一些实施例中，该升温效率为3℃～5℃/小时。
在本发明的一些实施例中，本发明的升华干燥分为两步，第一升华干燥 和第二升华干燥，具体为：维持-15℃～-5℃，2小时～3小时进行第一升华干 燥后，以3℃～7℃/小时的升温速率升温至5℃～20℃，进行第二升华干燥， 维持该温度2小时～4小时，即完成了第二升华干燥。
在本发明中，将常规的一步升华干燥分为两步，即第一升华干燥和第二 升华干燥，第一步在干燥的温度为-15℃～-5℃后持续干燥的时间为2小时～ 3小时可以使制品温度升华(加热)至无限接近-15℃～-5℃范围；同理，第二步 第二升华干燥温度为5℃～20℃后，维持时间为2小时～4小时可以使制品温 度升华(加热)至无限接近5℃～20℃；从而减少显示温度与实际温度的差距； 而一步法在升华干燥后段温度与实际温度差值太大无法指导实际生产，可导 致产品水分偏高。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，解析干燥包括第一解析干燥和 第二解析干燥。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第一解析干燥的温度为50℃～ 60℃。在本发明的一些实施例中，第一解析干燥的温度为60℃。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第一解析干燥的时间为30分 钟～60分钟。在本发明的一些实施例中，第一解析干燥的时间为30分钟。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第二解析干燥的温度为45℃～ 50℃。在本发明的一些实施例中，第二解析干燥的温度为48℃。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，第二解析干燥的时间为3小时～ 3.5小时。在本发明的一些实施例中，第二解析干燥的时间为3小时。
在本发明的一些实施例中，本发明的解析干燥分为两步，即第一解析干 燥和第二解析干燥，具体为：维持50℃～60℃、30分钟～60分钟进行第一解 析干燥后，降温至45℃～50℃，进行第二解析干燥，维持该温度3小时～3.5 小时，即完成了第二解析干燥。
在本发明中，将常规的一步解析干燥分为两步，即第一解析干燥和第二 解析干燥，可以避免一步解析干燥在解析干燥完成后因在规定温度下维持时 间过短而导致产品质量不符合要求，特别是水分项。
优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，无菌阿奇霉素水溶液中的药 学上可接受的辅料包括载体和/或pH调节剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，无菌盐酸川 芎嗪水溶液中的载体为甘露醇。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，无菌阿 奇霉素水溶液中的pH调节剂为磷酸二氢钠。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，以质量百分 比计，无菌阿奇霉素水溶液中阿奇霉素的含量为3.60％～4.40％。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，以质量 百分比计，无菌阿奇霉素水溶液中载体的含量为4.5％～5.50％。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的冷冻干燥方法中，pH调节 剂的用量为：以无菌阿奇霉素水溶液中的pH值达到pH2.3～pH2.5。
本发明提供了一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法，该冷冻干燥方法 包括：
取无菌阿奇霉素水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得阿 奇霉素冻干粉针剂；该升华干燥过程中的真空度不超过阈值A；该阈值A满 足：20μbar≤阈值A≤1000μbar。
该无菌阿奇霉素水溶液包括阿奇霉素、药学上可接受的辅料和注射用水。 实验结果证实，本发明提供的冷冻干燥方法通过控制升华干燥过程中的真空 度，有效防止了所得阿奇霉素冻干粉针剂萎缩的发生，提高了阿奇霉素冻干 粉针剂的收率、成品的质量稳定性，使各个批次产品质量更稳定，符合国家 质量标准，更适合工业化大生产。
具体实施方式
本发明公开了一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法。本领域技术人员 可以参考本文内容，实现其应用，特别需要指出的是，所有类似的替换和改 动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本 发明的制备方法已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱 离本发明内容、精神和范围内对本文制备方法进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法所用到的试剂和原 料均可由市场购得。为了使本技术领域的技术人员能够更好地理解本发明的 技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备准确量取阿奇霉素、甘露醇， 加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3，制备无菌阿奇霉素水溶液，以质量 百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中包括以下组分：4.00％的 阿奇霉素、5.00％的甘露醇，和余量的水。将所得无菌盐酸盐川芎嗪水溶 液1.00mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂家： 上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:预冷：将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制冷至-50℃，持续1小时；
c:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到250μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
d:升华干燥：将油温升至-10℃后，保持2小时；再将油温升至15℃后， 保持3小时；
e:解析干燥：将油温升至55℃后，保持0.5小时；再将油温升至50℃后， 保持3小时；
f:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤c停止抽真空至步骤d完成之间的整个过程中，真空冷冻干 燥机前箱真空度不得超过阈值A，阈值A为1000μbar，当真空度超过950μ bar时必须开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到250μbar后关闭。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价结 果见表1。
实施例2注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.5， 制备无菌阿奇霉素水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中包 括以下组分：3.88％的阿奇霉素、4.85％的甘露醇，和余量的水。将所得无 菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.03mL/支，分装于玻瓶。按以下步骤将所得阿奇霉 素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内；
b:预冷：将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制冷至-40℃，持续2小时；
c:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到150μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
d:升华干燥：将油温升至-5℃后，保持2小时；再将油温升至20℃后， 保持2小时；
e:解析干燥：将油温升至60℃后，保持0.5小时；再将油温升至50℃后 保持3小时；
f:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤c停止抽真空至步骤d完成之间的整个过程中，真空冷冻干 燥机前箱真空度不得超过阈值A，阈值A为800μbar，当真空度超过750μ bar时必须开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到150μbar后关闭。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价结果 见表
实施例3注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.4， 制备无菌阿奇霉素水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中包 括以下组分：4.40％的阿奇霉素、5.50％的甘露醇，和余量的水。将所得无 菌盐酸盐川芎嗪水溶液0.97mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂 家：上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:预冷：将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制冷至-45℃，持续1.5小 时；
c:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到100μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
d:升华干燥：将油温升至-5℃后，保持2小时；再将油温升至10℃后， 保持3.5小时；
e:解析干燥：将油温升至60℃后，保持0.5小时；再将油温升至48℃ 后，保持3.5小时；
f:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤c停止抽真空至步骤d完成之间的整个过程中，真空冷冻 干燥机前箱真空度不得超过阈值A，阈值A为300μbar，当真空度超过250 μbar时必须开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到100μbar后关闭。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价 结果见表1。
实施例4注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.4， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：4.05％的阿奇霉素、5.06％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液0.99mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内；
b:预冷：将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制冷至-55℃，持续1小时；
c:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到20μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
d:升华干燥：将油温升至20℃后，保持2小时；前箱掺气至压力1013250 μbar，保持10分钟后，停止掺气；掺气所用的气体为B级洁净区内经0.2μ m空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气；
e:解析干燥：将油温升至45℃，保持3.5小时；
f:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤c停止抽真空至步骤d完成之间的整个过程中，真空冷冻 干燥机前箱真空度不得超过阈值A，阈值A为100μbar，当真空度超过50μ bar时必须开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到20μbar后关闭。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价 结果见表1。
实施例5注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：3.90％的阿奇霉素、4.88％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.03mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂 家：上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:预冷：将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制冷至-50℃，持续1.5小 时；
c:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到20μbar后，维持真空度不超 过20μbar；
d:升华干燥：将油温升至15℃后，保持3.5小时；前箱掺气至压999999 μbar，保持25分钟后，停止掺气；掺气所用的气体为B级洁净区内经0.2μ m空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气；
e:解析干燥：将油温升至49℃，保持3小时后；
f:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤c抽真空到20μbar之后至步骤d完成之间的整个过程中， 真空冷冻干燥机前箱真空度不得超过20μbar。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价结果见 表1。
实施例6注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：3.60％的阿奇霉素、4.50％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.05mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂家： 上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:第一预冷：以20℃/小时的速率将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制 冷至-40℃，持续2小时；
c:第二预冷：将真空冷冻干燥机后箱制冷至-55℃，持续2小时；
d:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到150μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
e:第一升华干燥：以5℃/小时的速率将油温升至-10℃后，保持3小时；
f:第二升华干燥和掺气：以5℃/小时的速率将油温升至15℃，保持3小 时后，前箱掺气至1013250μbar，保持10分钟后，停止掺气；掺气所用的气 体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气；
g:解析干燥：将油温升至60℃，保持30分钟后，再制冷将油温降至48℃， 保温3小时；
h:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤d停止抽真空至步骤f掺气前整个过程中，真空冷冻干燥机 前箱真空度不得超过阈值A，阈值A为800μbar，当真空度超过750μbar时 必须开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到150μbar后关闭。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价结 果见表1。
实施例7阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：4.20％的阿奇霉素、5.25％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.05mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂 家：上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:第一预冷：以15℃/小时的速率将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制 冷至-50℃，持续1小时；
c:第二预冷：将真空冷冻干燥机后箱制冷至-65℃，持续0.5小时；
d:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到20μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
e:第一升华干燥：以6℃/小时的速率将油温升至-15℃后，保持2小时；
f:第二升华干燥和掺气：以3℃/小时的速率将油温升至20℃，保持2小 时后，前箱掺气至压力为999999.9μbar，保持25分钟后，停止掺气；掺气 所用的气体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气；
g:解析干燥：将油温升至50℃，保持60分钟后，再制冷将油温降至50℃， 保温3小时；
h:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤d停止抽真空至步骤f掺气前整个过程中，真空冷冻干燥机 前箱真空度不得超过阈值A，阈值A为100μbar，当真空度超过50μbar时 必须开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到20μbar后关闭。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价结 果见表1。
实施例8阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.5， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：3.92％的阿奇霉素、4.90％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.02mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂 家：上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:第一预冷：以18℃/小时的速率将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制 冷至-45℃，持续1.5小时；
c:第二预冷：将真空冷冻干燥机后箱制冷至-60℃，持续1.5小时；
d:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到250μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
e:第一升华干燥：以7℃/小时的速率将油温升至-5℃后，保持2.5小时；
f:第二升华干燥和掺气：以7℃/小时的速率将油温升至5℃，保持4小 时后，前箱掺气至1013250μbar，保持5分钟后，停止掺气；掺气所用的气 体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气；
g:解析干燥：将油温升至60℃，保持30分钟后，再制冷将油温降至45℃， 保温3.5小时；
h:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤d停止抽真空至步骤f掺气前整个过程中，真空冷冻干燥机 前箱真空度不得超过阈值A，阈值A为1000μbar，当真空度超过950μbar 时必须开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到250μbar后关闭。
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价结 果见表1。
实施例9阿奇霉素冻干粉针剂的制备
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：4.04％的阿奇霉素、5.05％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液0.99mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内；
b:第一预冷：以20℃/小时的速率将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制 冷至-48℃，持续1.8小时；
c:第二预冷：将真空冷冻干燥机后箱制冷至-58℃，持续1小时；
d:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到100μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
e:第一升华干燥：以3℃/小时的速率将油温升至-8℃后，保持2小时；
f:第二升华干燥和掺气：以4℃/小时的速率将油温升至10℃，保持3小 时后，前箱掺气至压力为1000000μbar，保持15分钟后，停止掺气；掺气所 用的气体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气；
g:解析干燥：将油温升至55℃，保持45分钟后，再制冷将油温降至47℃， 保温3.3小时；
h:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤d停止抽真空至步骤f掺气前整个过程中，真空冷冻干燥机 前箱真空度不得阈值A，阈值A为300μbar，当真空度超过250μbar时必须 开启真空机组开始抽真空直至真空抽至达到100μbar后关闭。
对照组1：
按照本实施例提供的冷冻干燥方法制备获得的阿奇霉素的质量评价结 果见表1。
实施例10注射用阿奇霉素冻干粉针剂的质量评价
取实施例1至实施例9制备获得的阿奇霉素冻干粉针剂进行加速试验， 考察本发明提供的阿奇霉素冻干粉针剂的质量。以对照组1至对照组3制备 获得的注射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂作为对照。各个对照组的注射用阿奇霉 素冻干粉针剂的制备方法如下：
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：3.60％的阿奇霉素、4.50％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.05mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂家： 上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:第一预冷：以20℃/小时的速率将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制冷 至-40℃，持续2小时；
c:第二预冷：将真空冷冻干燥机后箱制冷至-55℃，持续2小时；
d:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到300μbar后，关真空机组，停止 抽真空；
e:第一升华干燥：以5℃/小时的速率将油温升至-10℃后，保持3小时；
f:第二升华干燥和掺气：以5℃/小时的速率将油温升至15℃，保持3小时 后，前箱掺气至大气压常压，即1013250μbar，保持10分钟后，停止掺气； 掺气所用的气体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所得洁净空 气；
g:解析干燥：将油温升至60℃，保持30分钟后，再制冷将油温降至48℃， 保温3小时；
h:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤d停止抽真空至步骤f掺气前整个过程中，真空冷冻干燥机前 箱真空度不得超过1200μbar，当真空度超过1100μbar时必须开启真空机组 开始抽真空直至真空抽至达到350μbar后关闭。
对照组2：
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：3.60％的阿奇霉素、4.50％的甘露醇，和余量的水。将所得 无菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.05mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂 家：上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:第一预冷：以20℃/小时的速率将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制 冷至-40℃，持续2小时；
c:第二预冷：将真空冷冻干燥机后箱制冷至-55℃，持续2小时；
d:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到10μbar后，维持真空度不超 过10μbar；
e:第一升华干燥：以5℃/小时的速率将油温升至-10℃后，保持3小时；
f:第二升华干燥和掺气：以5℃/小时的速率将油温升至15℃，保持3小 时后，前箱掺气至压力为大气压常压，即1013250μbar，保持10分钟后，停 止掺气；掺气所用的气体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所 得洁净空气；
g:解析干燥：将油温升至60℃，保持30分钟后，再制冷将油温降至48℃， 保温3小时；
h:压塞、出箱，即得。
注意:从步骤d停止抽真空至步骤f掺气前整个过程中，真空冷冻干燥机 前箱真空度不得超过10μbar。
对照组3：
准确量取阿奇霉素、甘露醇，加水，并用磷酸二氢钠调节pH值为2.3， 制备无菌盐酸川芎嗪水溶液，以质量百分比计，所得无菌阿奇霉素水溶液中 包括以下组分：3.60％的阿奇霉素、4.50％的甘露醇和余量的水。将所得无 菌盐酸盐川芎嗪水溶液1.05mL/支，分装于玻瓶。
按以下步骤将所得阿奇霉素水溶液进行冷冻干燥制备冻干粉针剂：
a:将盛装有无菌阿奇霉素水溶液的玻瓶推入真空冷冻干燥机(生产厂家： 上海东富龙科技股份有限公司，型号LYO-40(SIP，CIP))内；
b:预冷：将真空冷冻干燥机前箱(导热油)油温制冷至-50℃，持续1小时；
c:抽真空：开始抽真空，当真空抽至达到250μbar后，关真空机组，停 止抽真空；
d:升华干燥：将油温升至-10℃后，保持2小时；再将油温升至15℃后， 保持3小时；
e:解析干燥：将油温升至55℃后，保持0.5小时；再将油温升至50℃后， 保持3小时；
f:压塞、出箱，即得。
分别统计实施例1至实施例9、对照组1至对照组3制备获得的注射用 阿奇霉素冻干粉针剂的外观、收率以及所得产品的各项指标。
根据法定质量标准评价标准和企业质量标准来评价阿奇霉素冻干粉针 剂质量的各项指标，各个组别各项指标的统计结果见表1。
取实施例1至实施例9、对照组1至对照组3制备获得的质量合格的注 射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂，于温度25℃±2℃、相对湿度65％±5％、光照 强度：4500LX±500LX的试验箱中，放置6个月，分别在第0、1、2、3、6 个月的月末取样进行稳定性重点项目考察，结果见表2。
表1各个组别所得产品的各项指标
根据表1中实验结果可知，相比对照组1、对照组2、对照组3而言，实 施例1至实施例9制备获得的阿奇霉素冻干粉针剂的各项指标的合格率、总 合格率得到显著的提升，差异显著(P＜0.05)，说明通过控制冷冻干燥过程中 升华干燥的真空度能够有效防止盐酸川芎嗪冻干粉针剂的萎缩的发生，进而 提高了阿奇霉素冻干粉针剂的各项指标的合格率，最终提高了其收率。相比 实施例1至实施例3，实施例4、实施例5制备获得的阿奇霉素冻干粉针剂的 各项指标合格率得到了进一步的提升，差异显著(P＜0.05)，说明在升华干燥 之后，解析干燥之前掺气能够进一步提高阿奇霉素冻干粉针剂的收率；而实 施例6至实施例9制备获得的阿奇霉素冻干粉针剂的各项指标合格率得到进 一步的提升，差异显著(P＜0.05)。
表2加速试验检测结果
表2为实施例1至实施例9、对照组1至对照组3制备获得的质量合格 的注射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂于温度25℃±2℃、相对湿度65％±5％、光 照强度：4500LX±500LX的试验箱中，放置6个月，分别在第1、2、3、6个 月的月末取样进行稳定性重点项目考察统计表。
从表2中实验结果可知，相比对照组1、对照组2、对照组3，实施例1 至实施9制备获得的阿奇霉素冻干粉针剂在加速考察中的性状、溶液澄清度 与颜色均符合规定；有关物质、水分、酸度、标示量均变化较少，质量稳定， 说明通过控制冷冻干燥过程中升华干燥的真空度能够有效控制阿奇霉素冻干 粉针剂内在质量，进而提高了阿奇霉素冻干粉针剂有效期内质量、降低了质 量风险。而对照组1、对照组2、对照组3的样品在加速考察中性状、溶液澄 清度均不符合规定，有关物质、水分、酸度均变化大，特别是在加速试验第6 个月时三指标均超出或接近企业质量标准范围。
从表2中实验结果可知，相比实施例1至实施例3，实施例4、实施例5 制备获得的盐酸川芎嗪冻干粉针剂的有关物质、水分、酸度，标示量均变化 较少，说明在升华干燥之后，解析干燥之前掺气能够进一步提高阿奇霉素冻 干粉针剂的内在质量；而实施例6至实施例9制备获得的阿奇霉素冻干粉针 剂的加速稳定性考擦指标变化更少，质量更稳定。
综上所述，本发明实施例1至实施例9提供的制备方法制备获得的盐酸 川芎嗪冻干粉针剂的收率高、成品质量稳定，符合国家质量标准，更适合工 业化大生产。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不 应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为 准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内， 还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法，其特征在于，包括：
取无菌阿奇霉素水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得阿奇霉素冻干粉针剂；
其中，所述升华干燥过程中的真空度为20μbar～1000μbar；所述升华干燥之后、所述解析干燥之前，还包括掺气的步骤；所述掺气至压力达到999999.9μbar～1013250μbar为止；
所述无菌阿奇霉素水溶液由阿奇霉素、注射用水、甘露醇和磷酸二氢钠组成，其中，所述阿奇霉素的含量为3.60％～4.40％，甘露醇的含量为4.5％～5.50％，磷酸二氢钠的用量为：以无菌阿奇霉素水溶液中的pH值达到pH2.3～pH2.5，余量为注射用水；
所述抽真空所得真空度为20μbar～250μbar。
2.根据权利要求1所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述预冷包括第一预冷和第二预冷。
3.根据权利要求1所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述升华干燥包括第一升华干燥和第二升华干燥。
4.根据权利要求3的所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述第一升华干燥的温度为-15℃～-5℃；所述第一升华干燥的时间为2小时～3小时。
5.根据权利要求4所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述第二升华干燥的温度为5℃～20℃；所述第二升华干燥的时间为2小时～4小时。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述解析干燥包括第一解析干燥和第二解析干燥。
7.根据权利要求6所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述第一解析干燥的温度为50℃～60℃；所述第一解析干燥的时间为30分钟～60分钟。
8.根据权利要求6所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述第二解析干燥的温度为45℃～50℃；所述第二解析干燥的时间为3小时～3.5小时。
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