CN103371978A - 采用含乙醇溶剂制备的冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

采用含乙醇溶剂制备的冻干粉针剂，将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

Description

采用含乙醇溶剂制备的冻干粉针剂

技术领域：

本发明涉及一种冻干粉针剂。

背景技术：

冻干粉针剂做为注射剂型的一种，广泛应用于将各种不适用于制备成水针剂的药物原料制备成注射剂的情况中。然而我们发现，由于生产工艺的和其他一些原因，现有的冻干粉针剂中的不溶性微粒普遍高于注射液剂型。如按照中国药典2005版附录中的规定，冻干粉针剂的不溶性微粒标准与100ml以下的静脉注射液相同，而实际上，很多冻干粉针剂在使用时多采用肌肉注射和静脉推注的给药方式，其给药时向人体中注入的药液量远小于100ml。这就造成了在使用冻干粉针剂时很容易使人体受到更多不溶性微粒造车的潜在危害。而不溶性微粒在注射剂质量指标中极为重要却又容易被忽视，过多的不溶性微粒容易造成很多潜在的危害，如引起血栓、肉芽肿以及类似于热原反应，由于绝大多数不溶性微粒均不能被人体代谢，一旦输入体内，造成的风险将会伴随终身，因此降低注射剂的不溶性微粒，已经成为注射剂制剂中的重要问题。

同时冻干工艺由于采用将纯水溶液进行冻干，其能耗较高、周期较长。

发明内容

为了克服现有技术中的问题，我们提供了一种冻干粉针剂及其制备方法，我们意外的发现，在冻干时采用含有一定乙醇的注射用水作为溶剂配制药液，不但能够提高冻干时的生产效率，降低生产时间，采用较低的真空度，从而降低能源和设备消耗，而且意外的是的粉针剂稳定性提高，制剂中的不溶性微粒也能够显著降低。

一种冻干粉针剂，将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

所述冻干粉针剂，其特征是活性成分优选为地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、甲泼尼龙琥珀酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、盐酸地尔硫卓中的一种。

所述的冻干粉针剂，其特征是可以加入赋形剂，所述赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种，优选甘露醇或乳糖。

所述的冻干粉针剂，其特征是可以加入pH调节剂所述的pH调节剂可以选自但不仅限于氢氧化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸、磷酸盐、盐酸。柠檬酸等中的一种或几种。优选为磷酸盐缓冲剂、氢氧化钠、盐酸。

所述冻干粉针剂，还可以加入稳定剂，所述的稳定剂选自无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种。

所述的冻干粉针剂制备方法如下：

将处方量的成分溶于处方量溶剂得到药液，将药液经过滤除菌，灌装，冷冻干燥。所述的冻干粉针剂，其特征是冷冻干燥工艺如下：

1)预冻，使产品温度降到-40至-50℃后，在此温度下保温1-3小时，使药液冻结完全。

2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-4h，再升温至-5℃，保温4-12小时

3)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-38℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2-4h。

4)压塞，解除真空轧盖得到成品。

由于乙醇等有机溶剂会降低水的冰点，而冰点降低会引起冻干粉针剂在升华干燥阶段提前解冻从而出现喷瓶等问题，所以现有技术在制备冻干粉针剂时，一般不会加入乙醇等有机溶剂，但我们意外的发现及本发明提供的冻干粉针剂，由于在溶解时，巧妙的采用了含有乙醇的注射用水，在升华干燥段不但没有发生提前解冻造成的喷瓶问题，反而由于少量乙醇的存在，更有利在升华干燥阶段在冻结的药液中形成多孔结构，提高了比表面积，从而意外的提高了蒸发干燥的速度，通过对比例1-7表明，当采用不含有乙醇的注射用水时，在同样的冻干工艺下，升华干燥的时间普遍需要延长6-8h。此外本发明提供的粉针剂，由于采用了新的制备工艺，加入的乙醇避免了配制过程中不溶性微粒的析出，从而使得到的冻干粉针剂不溶性微粒明显小于采用现有冻干工艺制备的产品，避免了不溶性微粒造成的不良反应的潜在危险，而且针对不同的原料药，都能产生这种技术效果。

具体实施方式：

具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。

实施例1-3中，混和磷酸盐缓冲剂采用以下方法加入：将磷酸氢二钠和磷酸二氢钠分别用注射用水配制成为0.2mol/L的溶液，配制时按照处方中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的比例和用量加入相应体积的溶液。

实施例1-3中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2005版标准，批号为20070802，实施例1-3及相应对比例投料量均按配制10000瓶计算

实施例1  制备注射液

地塞米松磷酸钠    50g

甘露醇            1000g  乙醇500ml

1)将处方量的甘露醇和乙醇溶于7000ml注射用水中，加入20g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至10000ml，用磷酸盐缓冲液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃后，保温2h。

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例2

地塞米松磷酸钠    26.3g

甘露醇            500g  乙醇1000ml

1)将处方量的甘露醇和乙醇溶于7000ml注射用水中，加入20g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至10000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温1h。

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例3

地塞米松磷酸钠    100g

乳糖              200g    乙醇1000ml

1)将乳糖和乙醇于7000ml热注射用水中，加入10g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至20000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，使产品温度降到-40℃后，在此温度下保温3小时，使药液冻结完全。

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-4h，再升温至-5℃，保温6-8小时；

4)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在32-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例4  投料量为按1000瓶计

配制方法如下：

取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，药用炭15g，将上述两种原料药按比例置配制罐中，加注射用水，完全溶解后，加入乙醇。经无菌过滤循环、用0.1M的盐酸或0.1M氢氧化钠溶液调pH值至4.5，检查药液可见异物合格后灌装与西林瓶中、半压塞，进箱，冷冻干燥。

所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：

第一步：药液冻结：导热介质温度设定到-45℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全。

第二步：升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度升温到-8℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温6小时。

第三步：干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质逐渐升温至5℃，保温2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。

实施例5  投料量为按1000瓶计

配制方法如下：

取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，药用炭20g，将上述两种原料药按比例置配制罐中，加注射用水，完全溶解后，加入乙醇。经无菌过滤循环、用0.1M的盐酸或氢氧化钠溶液调pH值至4.5，检查药液可见异物合格后灌装与西林瓶中、半压塞，进箱，冷冻干燥。

所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：

第一步：药液冻结：导热介质温度设定在降到-55℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全。

第二步：升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度升温到-10℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温4小时。

第三步：干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质逐渐升温至5℃，保温2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。

实施例6-7中所用甲泼尼龙琥珀酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产。其中规格/(mg/瓶)中的量是以甲泼尼龙计。每个实施例及对比例投料量均按配制1000瓶计算。

实施例6

配制工艺

1、称取处方量NaHCO₃，加入适量注射用水使溶解，备用。

2、称取处方量NaH₂PO₄·H₂O，加入适量注射用水使溶解，备用。

3、称取处方量Na₂HPO₄，加入适量注射用水使溶解，备用。

4、称取处方量乳糖，加入适量注射用水使溶解，备用。

5、称取处方量主药，加入处方量80％注射用水和处方量乙醇，搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO₃溶液，水浴加热至40-50℃并搅拌下，加入NaH₂PO₄·H₂O溶液、Na₂HPO₄溶液和乳糖溶液，补足注射用水处方量，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，进行冻干。

冻干工艺

1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。

2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例7

配制工艺

1、称取处方量NaHCO₃，加入适量注射用水使溶解，备用。

2、称取处方量NaH₂PO₄·H₂O，加入适量注射用水使溶解，备用。

3、称取处方量Na₂HPO₄，加入适量注射用水使溶解，备用。

4、称取处方量主药，加入处方量80％注射用水和处方量乙醇，搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO₃溶液，水浴加热至40-50℃并搅拌下，加入NaH₂PO₄·H₂O溶液、Na₂HPO₄溶液，补足注射用水处方量，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，进行冻干。

冻干工艺

1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。

2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温5h，再升温至-5℃，保温10h。

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

对比例1-7

配方分别与实施例1-7相同，区别在于不加入乙醇，在分别按照实施例1-7中的冻干工艺进行操作时，所有产品在均不能得到外观状态良好，含水量合格的冻干产品，为此经过试验我们将所有升华干燥步骤升温至-5℃后的保温时间本别提升4-6小时，才能得到外观和含水量合格的对比例1-7产品。

实施例号	1	2	3	4	5	6	7
								延长时间/h	4	4	4	6	6	4	6

实验实施例1

按照中国药典2005版中稳定性实验的要求，分别取实施例1-7和对比实施例1-7制得粉针剂各20支，按照中国药典第二部2010版附录XIXC中的关于加速试验规定，于40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下进行检测。分别于0，1，2，3、6个月取样测定，有关物质含量(以标识含量为100％)。结果见下表。

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

0个月％

0.56±0.10

0.56±0.10

0.53±0.10

0.38±0.08

0.41±0.07

0.57±0.06

0.57±0.06

1个月％

0.79±0.08

0.80±0.13

0.75±0.11

0.47±0.12

0.50±0.09

0.65±0.07

0.65±0.07

2个月％

0.94±0.10

0.95±0.08

0.94±0.08

0.65±0.09

0.64±0.10

0.61±0.09

0.61±0.09

3个月％

1.14±0.11

1.15±0.11

1.13±0.10

0.79±0.13

0.82±0.12

0.86±0.13

0.86±0.13

6个月％

1.39±0.11

1.43±0.13

1.40±0.13

0.98±0.14

0.97±0.15

1.06±0.18

1.06±0.18

对比例1

对比例2

对比例3

对比例4

对比例5

对比例6

对比例7

0个月％

0.58±0.11

0.65±0.07

0.63±0.07

0.55±0.08

0.56±0.07

0.99±0.19

1.04±0.17

1个月％

1.00±0.10

1.00±0.11

0.94±0.11

0.67±0.12

0.70±0.09

1.18±0.19

1.19±0.18

2个月％

1.34±0.14

1.40±0.13

1.33±0.16

0.75±0.09

0.84±0.10

1.39±0.19

1.40±0.24

3个月％

1.61±0.15

1.70±0.15

1.63±0.16

0.89±0.13

0.92±0.12

1.55±0.19

1.60±0.22

6个月％

2.02±0.19

2.23±0.21

2.03±0.21

1.28±0.15

1.37±0.17

1.95±0.19

2.00±0.22

从上述稳定性实施例可以看出采用本发明技术方案制得的冻干粉针剂，在含量稳定性上明显好于在制备时不加入乙醇，采用常规方法冻干得到的粉针剂。说明乙醇的加入使得溶剂发生了变化，从而冻干后得到的产品的的物理性质，意外的提高了其含量稳定性。

实验实施例2，不溶性微粒检测

按照中国药典2005版的规定，对于注射用粉针剂的不溶性微粒标准为每个供试品容器≥10μm的微粒不得超过3000粒，≥25μm的微粒不得超过300粒(显微计数法)，

取实施例1-7及对比例1-7制得的冻干粉针剂样品。检查≥10μm和≥25μm的不溶性微粒数，检测方法采用中国药典第二部2005版附录61-63中不溶物性微粒检测法中的显微计数法，计算每瓶≥10μm微粒和≥25μm微粒数见下表

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
								≥10μm微粒	500	530	550	110	170	310	1060
≥25μm微粒	50	40	40	0	0	30	100
									对比例1	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5	对比例6	对比例7
≥10μm微粒	2600	2530	2300	550	630	1650	4000
								≥25μm微粒	230	260	220	0	0	190	430

实验表明，本发明实施例制备冻干粉针剂，由于采用了新的制备工艺，加入的乙醇避免了配制过程中不溶性微粒的析出，从而使得到的冻干粉针剂不溶性微粒明显小于采用现有冻干工艺制备的产品，避免了不溶性微粒造成的不良反应的潜在危险。

Claims (8)

1.一种由活性成分及其适用于冻干的药物辅料组成的冻干粉针剂，将活性成分及其适用于冻干的药物辅料溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

2.如权利要求1所述冻干粉针剂，其特征是活性成分优选为地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、甲泼尼龙琥珀酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、盐酸地尔硫卓中的一种。

3.如权利要求1所述冻干粉针剂，其特征是适用于冻干的药物辅料可以加入赋形剂，所述赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种。

4.如权利要求3所述冻干粉针剂，其特征是所述的赋形剂优选甘露醇或乳糖的一种或几种。

5.如权利要求1所述冻干粉针剂，其特征是适用于冻干的药物辅料含有pH调节剂，所述的pH调节剂可以选自但不仅限于氢氧化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸、磷酸盐、盐酸。柠檬酸等中的一种或几种。

6.如权利要求5所述冻干粉针剂，其特征是所述的pH调节剂优选为磷酸盐缓冲剂、氢氧化钠、盐酸。

7.如权利要求1所述冻干粉针剂，其特征是适用于冻干的药物辅料含有稳定剂，所述的稳定剂选自无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于制备方法如下：

将活性成分及适用于冻干的药物辅料溶于处方量溶剂得到药液，将药液经过滤除菌，灌装，冷冻干燥。所述的冻干粉针剂，其特征是冷冻干燥工艺如下：

1)预冻，使产品温度降到-40至-50℃后，在此温度下保温1-3小时，使药液冻结完全。

2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-4h，再升温至-5℃，保温4-12小时

3)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-38℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2-4h；

4)压塞，解除真空轧盖得到成品。