CN102008439A - 一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种姜黄素包覆脂质体及其制备方法。该制剂由姜黄素、磷脂、胆固醇、水溶性维生素E、三甲基壳聚糖组成，可制成冻干粉并用于口服给药。本发明姜黄素包覆脂质体的胃肠道吸收效率显著高于传统的姜黄素脂质体制剂，进一步改善了姜黄素的口服吸收，提高了其口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法，属于医药应用技术领域。
背景技术
姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属(curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种天然有效成分，分子式为C21H20O6。药理实验表明姜黄素除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外，还具有保护肾脏、抑制肺纤维化、抑制肝纤维化、帮助肌肉损伤修复、治疗白内障、抗寄生虫病等多种药理作用，且毒副作用小，使用安全，有良好的临床应用前景。但姜黄素几乎不溶于水，脂溶性也较差，因此经胃肠道吸收少，口服生物利用度低。因此目前改善姜黄素的口服吸收是扩大姜黄素临床应用、使其进一步规模化生产的瓶颈。
三甲基壳聚糖包覆脂质体(N-trimethyl chitosan chloride coated liposomes)是在传统脂质体的基础上，用三甲基壳聚糖对其表面进行修饰所制备的一种新型给药系统，其制备方法主要是滴注法，即将药物、载体材料，通过薄膜分散法制备出脂质体混悬液，然后采用滴注法将脂质体混悬液逐滴滴入到三甲基壳聚糖溶液中进行孵育而成。与传统脂质体制剂相比，三甲基壳聚糖包覆脂质体有其自身的优点：TMC是壳聚糖的季铵盐衍生物，安全无毒，与壳聚糖仅在酸性pH条件下具有水溶性相比，三甲基壳聚糖在更广的pH值范围内都具有良好的水溶性。同时，三甲基壳聚糖具有生物可降解性和良好的生物相容性以及生物粘附性，用其进行脂质体包覆后不仅可以提高脂质体的体内外稳定性，还可以延长制剂与胃肠道粘膜的吸附时间，促进药物的吸收；而且三甲基壳聚糖可以通过打开细胞间的紧密连接实现药物的细胞旁路转运，进一步提高药物的口服吸收。因此这种给药系统能够解决许多与口服生物利用度低相关的问题，尤其适合于难溶性药物的口服吸收。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法。
术语说明：
薄膜分散法：将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中，然后将有机溶剂在玻璃瓶中旋转挥发，使在烧瓶内壁上形成薄膜，将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。
TPGS：水溶性维生素E。
TMC：三甲基壳聚糖。
PF127：普郎尼克F127。
PF68：普郎尼克F68。
Tween80：吐温80。
本发明的技术方案如下：
本发明的姜黄素包覆脂质体制剂，以姜黄素作为原料药，采用磷脂、胆固醇为药物载体，表面活性剂为药物增溶剂，通过薄膜分散法制备出脂质体混悬液，以三甲基壳聚糖作为包覆材料；各组份组成如下：
姜黄素10～20mg，磷脂100～400mg，胆固醇0～30mg，表面活性剂0～25mg，三甲基壳聚糖溶液浓度为0.1％～0.5％(w/v)，脂质体混悬液与三甲基壳聚糖溶液体积比1∶(1～4)，其中，胆固醇、表面活性剂不同时为0。
本发明所述的质量体积比(w/v)单位是g/ml。
所述的磷脂为下列之一或它们的组合：豆磷脂或卵磷脂。
所述的表面活性剂为下列之一或它们的组合：水溶性维生素E(TPGS)、普郎尼克F127(PF127)、普郎尼克F68(PF68)、吐温80(Tween80)、单硬脂酸甘油酯或肉豆蔻异丙脂，优选水溶性维生素E(TPGS)。
优选的原料组成为：姜黄素20mg、卵磷脂400mg、胆固醇20mg、水溶性维生素E(TPGS)20mg；
或者，
姜黄素20mg、卵磷脂400mg、胆固醇20mg、水溶性维生素E(TPGS)10mg、肉豆蔻异丙脂10mg。
本发明的姜黄素包覆脂质体制剂的制备方法如下：
(1)取姜黄素、磷脂、胆固醇、表面活性剂溶于有机溶剂20～30ml中，减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜；
(2)加入20ml pH 5～7的磷酸盐缓冲液，水化形成脂质体，离心除去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行微孔滤膜过滤，匀化，所得脂质体混悬液B粒径约为300～500nm；
(3)将脂质体混悬液B逐滴滴入到浓度为0.1-0.5％(w/v)的三甲基壳聚糖(TMC)溶液C中，孵育时间1～3h，即得本发明的粒径约为600～800nm的姜黄素包覆脂质体混悬液D；
继续制备冻干制剂：
(4)向上述姜黄素包覆脂质体混悬液D中加入质量体积比(w/v)为1％～4％冻干保护剂冻干即得冻干制剂E。
步骤(1)中所述的有机溶剂选自下列之一或它们的组合：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或氯仿。
步骤(4)中所述的冻干保护剂选自下列之一或它们的组合：甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖或海藻糖。
优选的，步骤(3)中三甲基壳聚糖(TMC)溶液C的浓度为0.5％，孵育时间为3h。
为了改善姜黄素的口服吸收，提高其口服生物利用度，本发明选择磷脂、胆固醇作为药物载体，TPGS作为增溶剂，三甲基壳聚糖作为包衣材料将其制备成姜黄素包覆脂质体制剂。本实验中所采用的载体材料、包覆材料、表面活性剂以及冻干保护剂等均为药剂学上广泛应用的药剂辅料，具有无毒、无刺激性、生物相容性好的特性。由于姜黄素属于难溶性药物，很难与水溶性和脂溶性的辅料相容，因此制备起来有相当大的难度。基于前期长时间艰辛的工作，本发明针对姜黄素本身的理化性质，在脂质体中加入了对姜黄素具有明显增溶作用、同时又能稳定保持脂质体特征的特定浓度的表面活性剂-水溶性维生素E(TPGS)，既提高了姜黄素在脂相中的溶解度，又使脂相和水相具有一定的互溶性，有利于制备载药量高的脂质体。根据实验数据结果选择合适组分组成及其用量，本发明以薄膜分散法制备的脂质体包封率可达80％～90％，载药量能达到3.14％，而且脂质体成型性较好。TMC在较广泛的pH范围内都具有很好的溶解性，并具有良好的生物粘附性和生物可降解性，最重要的是，TMC可以通过打开细胞间的紧密连接促进药物的吸收。在包衣过程中，本发明考察了TMC用量以及孵育时间、滴注顺序、搅拌速度等包衣工艺对脂质体包覆率的影响。通过筛选，本发明制备的姜黄素包覆脂质体包覆率可达85％，粒径在600-800nm之间。这种姜黄素包覆脂质体对胃肠道黏膜具有很好的粘附性，可以增加药物的吸收，从而显著提高药物的口服生物利用度。体外释放实验表明包覆脂质体48h内仅释放70％～80％，说明该制剂具有良好的控制药物释放的特性；大鼠口服给药结果表明，本发明姜黄素包覆脂质体的口服吸收(药时曲线下面积AUC为516.58μg/L h)是未包覆脂质体(给药剂量均为50mg/kg)(AUC为226.77μg/L h)的2.28倍，是姜黄素混悬液(给药剂量为100mg/kg)(AUC为44.68μg/L h)的23.12倍，表明包覆脂质体能显著提高姜黄素的口服生物利用度。
本发明姜黄素包覆脂质体制备简单，在三甲基壳聚糖包覆的姜黄素脂质体混悬液中加入冻干保护剂，冷冻干燥，可使三甲基壳聚糖包覆的脂质体在载体材料中均匀分散，大大提高了制剂的稳定性，能够更好的促进药物的溶解与吸收。
附图说明
图1是本发明实施例5的未进行包衣的姜黄素脂质体混悬液的电镜照片(×72000)；
图2是本发明实施例5的姜黄素包覆脂质体的电镜照片(×72000)。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于这些具体记载的实施例。所使用原料没有特别说明的均为市售。
实施例1：
精密称取10mg姜黄素、100mg豆磷脂，10mg胆固醇，加至20ml无水乙醇中，40℃条件下减压去除乙醇，真空干燥箱中干燥过夜，加入20ml磷酸盐缓冲液(PBS，pH 5～7)进行水化，离心除去去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行0.8μm的微孔滤膜过滤，匀化，将所得脂质体混悬液B逐滴滴入到TMC溶液C中(0.1％，w/v)，孵育1h即得本发明姜黄素包覆脂质体混悬液D。
所得脂质体包封率为9.21％，载药量为0.445％。
实施例2：
精密称取10mg姜黄素、200mg豆磷脂、10mg胆固醇，加至30ml无水乙醇中，40℃条件下减压旋蒸除去乙醇，真空干燥箱中干燥过夜，加入20ml磷酸盐缓冲液(PBS，pH 5～7)进行水化，离心除去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行0.8μm的微孔滤膜过滤，匀化，将所得脂质体混悬液B逐滴滴入到TMC溶液C中(0.2％，w/v)，孵育1h即得本发明姜黄素包覆脂质体混悬液D。取2ml制备的混悬液D加入甘露醇(1％，w/v)后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 48h即得冻干制剂。
取混悬液适量，滴加于铜网上，用2％磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下(TEM)下观察，为圆整的类球形实体粒子，表面光滑，粒径600-800nm之间，根据粒子的大小和形态可以判定该制剂为姜黄素包覆脂质体。
实施例3：
精密称取10mg姜黄素、400mg豆磷脂、20mg普郎尼克F127(PF127)，加至20ml乙酸乙酯中，40℃条件下减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜，加入20ml磷酸盐缓冲液(PBS，pH 5～7)进行水化，离心除去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行0.8μm的微孔滤膜过滤，匀化，将所得脂质体混悬液B逐滴滴入到TMC溶液C中(0.5％，w/v)，孵育2h即得本发明姜黄素包覆脂质体混悬液D。分取2ml制备的混悬液D加入蔗糖(4％，w/v)后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 48h即得冻干制剂。
zeta电位测定结果表明包覆脂质体为+15.64mV，未包覆脂质体为-9.63mV，表明带正电荷的TMC已包覆在脂质体的表面。
实施例4：
精密称取10mg姜黄素、400mg卵磷脂、10mgTPGS，加至20ml氯仿中，30℃条件下减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜，加入20ml磷酸盐缓冲液(PBS，pH 5～7)进行水化，离心除去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行0.8μm的微孔滤膜过滤，匀化，将所得脂质体混悬液B逐滴滴入到TMC溶液C中(0.2％，w/v)，孵育2h即得本发明姜黄素包覆脂质体混悬液D。
体外释放实验：6h内，包覆脂质体和不包覆脂质体分别释放了25％和40％，而姜黄素原料药的丙二醇溶液释放量达到91％，结果表明：包覆脂质体进一步降低了药物的释放速率，具有较好的缓控释特性。
实施例5：
精密称取20mg姜黄素、400mg卵磷脂、20mg胆固醇、20mg TPGS，加至20ml甲醇中，40℃条件下减压旋蒸除去甲醇，真空干燥箱中干燥过夜，加入20ml磷酸盐缓冲液(PBS，pH 5～7)进行水化，离心除去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行0.8μm的微孔滤膜过滤，匀化，将所得脂质体混悬液B逐滴滴入到TMC溶液C中(0.5％，w/v)，孵育3h即得本发明姜黄素包覆脂质体混悬液D。
分取2ml制备的混悬液D加入适量甘露醇(4％，w/v)后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 48h即得冻干制剂。
粒径分布实验表明：用TMC溶液对姜黄素脂质体混悬液进行包衣后，脂质体的平均粒径由包衣前的400nm变为包衣后的800nm，表明TMC已成功包覆于脂质体表面；TMC包覆姜黄素脂质体大鼠口服相对于不包覆的姜黄素脂质体和姜黄素混悬液的生物利用度分别为：228％和2312％。
实施例6：
精密称取20mg姜黄素、400mg卵磷脂、20mg胆固醇、10mg TPGS、10mg肉豆蔻异丙脂，加至30ml丙酮中，40℃条件下减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜，加入20ml磷酸盐缓冲液(PBS，pH 5～7)进行水化，离心出去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行0.8μm的微孔滤膜过滤，匀化，将所得脂质体混悬液B逐滴滴入到TMC溶液C中(0.5％，w/v)，孵育1h即得本发明姜黄素包覆脂质体混悬液D。
所得脂质体包封率为75.68％，载药量为1.86％。结果表明：肉豆蔻异丙脂的加入并没有很好的改善姜黄素的溶解性。
实施例7：不同药脂比、胆固醇用量对姜黄素脂质体包封率和载药量的影响实验
表1药脂比对姜黄素脂质体包封率和载药量的影响
结论：上述数据表明，脂质体的包封率随着药脂比的增加不断减小，而载药量则出现先增后减的趋势，当药脂比为1∶20时，载药量达到最大值，综合考虑包封率和载药量对制剂药理作用的影响，本发明确定1∶20为最佳药脂比。
表2胆固醇用量对姜黄素脂质体包封率和载药量的影响
结论：上述数据表明，与不含胆固醇的处方相比，当磷脂和胆固醇质量比为20∶1时，脂质体的载药量和包封率均有显著地增加，这一现象与胆固醇能够调节磷脂的流动性，增加脂质体的稳定性密切相关；当继续增加胆固醇的用量时，制剂的载药量和包封率都呈现下降的趋势，因此，磷脂与胆固醇的最佳质量比为20∶1。
实施例8：表面活性剂的种类对姜黄素脂质体包封率和载药量的影响实验(见表3)
表3表面活性剂的种类对姜黄素脂质体包封率和载药量的影响
结论：本发明并考察了多种表面活性剂及其用量对脂质体包封率和载药量的影响，如普郎尼克F127、F68、Tween80、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻异丙脂等，但如上述数据所显示，这些表面活性剂的加入并没有很好的改善姜黄素的溶解性，所制备的姜黄素脂质体的包封率仅达60％，载药量最高也只能达到1.41％，而水溶性维生素E(TPGS)的加入大大提高了该制剂的载药量和包封率。因此，本发明优选的表面活性剂为水溶性维生素E(TPGS)
实施例9：包衣工艺对姜黄素包覆脂质体稳定性影响的实验(见表4，表5)
表4三甲基壳聚糖(TMC)溶液浓度对姜黄素包覆脂质体稳定性影响
| 三甲基壳聚糖(TMC)溶液浓度(w/v，％) | 姜黄素包覆脂质体稳定性 |
| 0.1 | 放置3～5h即出现絮凝现象 |
| 0.2 | 放置过夜即出现絮凝现象 |
| 0.5 | 放置一周无明显絮凝现象 |
结论：上述现象表明，当三甲基壳聚糖(TMC)溶液浓度为0.5％(w/v)时，三甲基壳聚糖(TMC)能够充分包覆于脂质体表面，所制备的姜黄素包覆脂质体的稳定性最好。
表5孵育时间对姜黄素包覆脂质体稳定性影响
| 孵育时间(h) | 姜黄素包覆脂质体稳定性 |
| 1 | 放置过夜即出现絮凝现象 |
| 2 | 放置3天即出现絮凝现象 |
| 3 | 放置一周无明显絮凝现象 |
结论：上述现象表明，在包衣过程中，孵育时间为3h时，三甲基壳聚糖(TMC)能够充分包覆于脂质体表面，所制备的姜黄素包覆脂质体的稳定性最好。
表6滴注顺序对姜黄素包覆脂质体稳定性影响
| 滴注顺序 | 姜黄素包覆脂质体稳定性 |
| 将脂质体混悬液滴注到三甲基壳聚糖溶液中 | 放置一周无明显絮凝现象 |
| 将三甲基壳聚糖溶液滴注到脂质体混悬液中 | 孵育过程中即出现絮凝现象 |
结论：上述现象表明，将脂质体混悬液滴注到三甲基壳聚糖溶液中有助于三甲基壳聚糖包覆在脂质体表面，所制备的姜黄素包覆脂质体的稳定性最好。
实施例10：姜黄素的口服生物利用度实验
试验方法：取SD大鼠15只，随机分为3组，每组5只，禁食12h(自由饮水)后，灌胃给药，其中姜黄素包覆脂质体和姜黄素脂质体的给药剂量均为50mg/kg，姜黄素混悬液(姜黄素混悬于4％的羧甲基纤维素纳的溶液中)的给药寄来那个为100mg/kg，在相应的时间点与静脉窦取血进行体内药物代谢动力学研究。
试验结果如表7：
表7大鼠体内药代动力学参数
结论：本发明姜黄素包覆脂质体能够延长姜黄素在体内的循环时间，其峰浓度远远高于未包衣脂质体和姜黄素混悬液，而且其口服吸收是未包覆脂质体(给药剂量均为50mg/kg)的2.28倍，是姜黄素混悬液(给药剂量为100mg/kg)的23.12倍，表明包覆脂质体能显著提高姜黄素的口服生物利用度。
Claims (10)
1.一种姜黄素包覆脂质体制剂，其特征在于：以姜黄素作为原料药，采用磷脂、胆固醇为药物载体，表面活性剂为药物增溶剂，通过薄膜分散法制备出脂质体混悬液，以三甲基壳聚糖作为包覆材料；各组份组成如下：
姜黄素10～20mg，磷脂100～400mg，胆固醇0～30mg，表面活性剂0～25mg，三甲基壳聚糖溶液浓度为0.1％～0.5％(w/v)，脂质体混悬液与三甲基壳聚糖溶液体积比1∶(1～4)，其中，胆固醇、表面活性剂不同时为0。
2.如权利要求1所述的姜黄素包覆脂质体制剂，其特征在于：所述的磷脂为下列之一或它们的组合：豆磷脂或卵磷脂。
3.如权利要求1所述的姜黄素包覆脂质体制剂，其特征在于：所述的表面活性剂为下列之一或它们的组合：水溶性维生素E、普郎尼克F127、普郎尼克F68、吐温80、单硬脂酸甘油酯或肉豆蔻异丙脂，优选水溶性维生素E。
4.如权利要求1-3任一项所述的姜黄素包覆脂质体制剂，其特征在于各组份组成如下：
姜黄素20mg、卵磷脂400mg、胆固醇20mg、水溶性维生素E 20mg。
5.如权利要求1-3任一项所述的姜黄素包覆脂质体制剂，其特征在于各组份组成如下：
姜黄素20mg、卵磷脂400mg、胆固醇20mg、水溶性维生素E 10mg、肉豆蔻异丙脂10mg。
6.如权利要求1-5任一项所述的姜黄素包覆脂质体制剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)取姜黄素、磷脂、胆固醇、表面活性剂溶于有机溶剂20～30ml中，减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜；
(2)加入20ml pH 5～7的磷酸盐缓冲液，水化形成脂质体，离心除去结晶性药物，所得脂质体混悬液A进行微孔滤膜过滤，匀化，所得脂质体混悬液B粒径约为300～500nm；
(3)将脂质体混悬液B逐滴滴入到浓度为0.1-0.5％(w/v)三甲基壳聚糖溶液C中，孵育时间1～3h，即得本发明的粒径约为600～800nm的姜黄素包覆脂质体混悬液D。
7.如权利要求6所述的姜黄素包覆脂质体制剂的制备方法，其特征在于继续制备冻干制剂步骤如下：
(4)向上述姜黄素包覆脂质体混悬液D中加入质量体积比(w/v)为1％～4％冻干保护剂冻干即得冻干制剂E。
8.如权利要求6所述的姜黄素包覆脂质体制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂选自下列之一或它们的组合：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或氯仿。
9.如权利要求6所述的姜黄素包覆脂质体制剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的冻干保护剂选自下列之一或它们的组合：甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖或海藻糖。
10.如权利要求6所述的姜黄素包覆脂质体制剂的制备方法，其特征在于步骤(3)中三甲基壳聚糖溶液C的浓度为0.5％，孵育时间为3h。
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