CN110064057A - 一种透过血脑屏障的载药纳米颗粒的制备及其联合聚焦超声靶向微泡破坏技术的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种透过血脑屏障的载药纳米颗粒联合聚焦超声靶向微泡破坏技术协助化疗药物姜黄素透过血脑屏障,涉及这一药物递送系统的制备方法,有效参数及其在神经退行性疾病治疗方面的用途。透过血脑屏障的载药纳米颗粒联合聚焦超声靶向微泡破坏技术的结构示意图如图所示,载体成分包括有机/无机复合脂质和聚山梨醇80,比例可根据需要进行调控提高以载药量、血浆半衰期和血脑屏障的透过效率。同时,在聚焦超声靶向微泡破坏的作用下,该纳米颗粒可实现姜黄素在特定脑区定点靶向富集及摄取,有效改善了化疗对神经退行性疾病的治疗效果。

Description

一种透过血脑屏障的载药纳米颗粒的制备及其联合聚焦超声 靶向微泡破坏技术的应用
技术领域
本发明属于生物医用技术领域,具体涉及一种透过血脑屏障的载药纳米颗粒联合聚焦超声靶向微泡破坏技术的药物递送系统,以及其在中枢神经退行性疾病方面的用途。
背景技术
血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障,这些屏障能够阻止病毒、细菌和其他毒素由血液进入脑组织,但同时也会阻断大多数药物的递送,例如,姜黄素在不同实验模型中表现出具有治疗帕金森的潜质,可以清除在纹状体中错误堆积的α-突触核蛋白。然而,难以透过血脑屏障成为了姜黄素在体内及临床治疗应用中的阻碍。
关于纳米颗粒作为化疗药物载体透过血脑屏障所采用的方法,运用最多的即用聚山梨醇80表面修饰,它可将血浆中的阿朴脂蛋白 ApoB和ApoE吸附到其表面,利用ApoB、ApoE能与脑内毛细血管内皮细胞上低密度脂蛋白受体结合的特点,借助受体介导的胞吞作用穿过血脑屏障进入脑组织并释放药物,但是它的最大缺点是稳定性较差,会使得药物在到达靶向位点之前过早释放药物。于是,在纳米颗粒载体中引入新型的有机/无机复合脂质,使得载体中的药物不易泄漏,载药量和包封率高,且具有很好的药物缓释效果。
1968年Gramiak首次报道了可增强显影的小气泡,即超声微泡造影剂(UCA),它的出现开创了无创超声诊断和治疗的新领域。随着对其研究的不断深入,利用微泡来帮助治疗难以触及的大脑疾病的研究日益广泛。超声联合微泡靶向破坏技术引发血脑屏障开放的机制主要是超声的空化作用,其引发BBB通透性改变的机制可能与跨血管内皮细胞转运、内皮细胞间连接增宽及部分紧密连接开放、内皮细胞损伤性通透性增加等改变有关。具体而言,可能由以下一种或者几种方式:1)开放紧密连接:超声作用下微泡在毛细血管内膨胀和收缩,较大气泡的膨胀能够完全充满毛细血管管腔,使毛细血管壁机械性拉长,从而使紧密连接开放;2)触发生化反应:超声与微泡相互作用能引起毛细血管内的压力变化,从而触发BBB开放的生化反应;3)减少局部血流量:微泡振动也可减少局部血流量,导致局部暂时性缺血,从而引发BBB开放;4)微泡破裂引起的机械效应:微泡在超声作用下破裂,能在局部形成冲击波和微射流,这种机械效应可能引起BBB开放,并且在组织细胞损伤中充当重要作用。
基于以上考虑,本发明设计合成了一种聚山梨醇80表面修饰的硅质体纳米颗粒,并且开发出了一类联合聚焦超声微泡靶向破坏技术的中枢神经系统药物递送系统。其特点是将用于化疗的姜黄素组装到聚山梨醇80表面修饰的硅质体纳米颗粒中,同时,在聚焦超声的定位引导下可在大脑纹状体部位定点击破微泡,使血脑屏障开放,姜黄素能够到达大脑纹状体并清除其中错误堆积的α-突触核蛋白,在特定靶向区域实现高效化疗。
发明内容
本发明的目的是提供透过血脑屏障的载药纳米颗粒以及该类纳米颗粒的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述聚山梨醇80表面修饰的硅质体纳米颗粒联合聚焦超声靶向微泡破坏技术在神经退行性疾病中的应用。
本发明所述的透过血脑屏障的载药纳米颗粒的结构如附图1所示。姜黄素、聚山梨醇80和有机/无机复合脂质按一定比例混合,自组装形成聚山梨醇80表面修饰的载姜黄素硅质体纳米颗粒。
本发明中透过血脑屏障的载药纳米颗粒,其特征在于该纳米颗粒可以吸附血浆中载脂蛋白并利用其与脑内毛细血管内皮细胞上低密度脂蛋白受体结合,借助受体介导的胞吞作用穿过血脑屏障进入脑组织并释放药物。
本发明所述的聚山梨醇80表面修饰的硅质体纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:
1)将按照比例1∶15的姜黄素和有机/无机复合脂质于氯仿 (CHCl3)中溶解混合均匀。
2)采用薄膜水化法,将上述体系通过于55℃水浴旋蒸15-30 分钟至溶剂完全挥发,形成薄膜。
3)加入占比5%的聚山梨醇80的去离子水溶液,于55℃水浴水化薄膜15-30分钟,并用超声粉碎仪于20%的强度下作用10分钟,使其充分分散。
4)将上述所得体系于4℃过夜,待其自组装形成姜黄素纳米颗粒,并通过6000转/分钟离心除去未包载的游离的姜黄素。
本发明所述的透过血脑屏障的载药纳米颗粒,其载体成分选自包含12~24个碳的碳链长度,包括磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰基甘油,以及聚山梨醇20、40、60和80等表面活性剂的不同比例(0%,5%和10%),优选N,N-二-十六烷基-Nα-6-(3-三乙氧硅烷基)丙基二甲胺基己酰基-L-丙氨酰胺的有机/无机复合脂质和 5%的聚山梨醇80,所述纳米颗粒的粒径为110.43±6.59纳米。
本发明所使用的微泡,其膜成分磷脂选自包含12~24个碳的碳链长度,包括磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰基甘油,优选1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000),摩尔比例为1∶9,微泡的粒径范围为0.5-2微米。根据权利要求6中所述的微泡包裹的惰性内包物质,包括空气、氮气、二氧化碳、氟碳烃气体,液体选自 C5-C12氟碳烃。
本发明所使用的超声参数,经过一系列微泡浓度(2×105个/克, 1×106个/克)和不同超声声压(0.5MPa,0.6MPa)的匹配筛选,以能打开血脑屏障使得伊文思蓝染料能透过大脑,并且病理组织切片显示脑组织无损伤为标准,选择2×105个微泡/克体重的微泡浓度和0.6MPa 超声声压为透过血脑屏障递送药物的条件,并采用中心频率为 1.28MHz的声学参数条件,实现局部脑区的纳米颗粒递送。
附图说明
图1是本发明所描述的透过血脑屏障的纳米颗粒递送系统的示意图;图2是具体实施例1制备得到的聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒的透射电子显微镜和原子力显微镜观察结果;图3是实施例2 应用于聚焦超声靶向破坏的微泡的粒径分布结构和显微镜观察结果;图4是实施例1-2中聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒和微泡在聚焦超声靶向破坏作用打开血脑屏障的效果的荧光成像和定量;图5是实施例3中聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒和微泡在聚焦超声靶向破坏作用打开血脑屏障的组织病理切片显微镜观察结果;图6是实施例5中聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒和微泡在聚焦超声靶向破坏对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病 C57BL/6小鼠模型进行的治疗效果行为学观察记录。
具体实施方法
通过以下具体实施方式将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1
将按照摩尔比例1∶15的姜黄素和N,N-二-十六烷基-Nα-6-(3- 三乙氧硅烷基)丙基二甲胺基己酰基-L-丙氨酰胺的有机/无机复合脂质于氯仿(CHCl3)中溶解混合均匀。采用薄膜水化法,将上述体系通过于55℃水浴旋蒸15-30分钟至溶剂完全挥发,形成薄膜。加入占比5%的聚山梨醇80的去离子水溶液,于55℃水浴水化薄膜15- 30分钟,并用超声粉碎仪于20%的强度下作用10分钟,使其充分分散。所得体系于4℃过夜,待其自组装形成姜黄素纳米颗粒,并通过 6000转/分钟离心除去未包载的游离的姜黄素。通过透射电子显微镜和原子力显微镜观察该体系的纳米颗粒结构均匀、稳定,粒子直径为 110纳米左右。具体如图2所示。
实施例2
将二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺- 聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)按照摩尔比例1∶9混合,然后采用乙醇注入法,在50℃水浴超声条件下,将上述混合物注入到0.8 毫升水中;将上述所得到的溶液置于截留分子量8000-14000Da的透析袋中,透析2-4小时,取出后分别加入甘油和丙二醇各100微升混合均匀。将混合液装入3.5毫升容量的西林瓶中,充入足量的全氟丙烷气体,振荡器震荡30秒,分离提纯后得到用于聚焦超声靶向破坏的微泡,微泡大小在0.5-2微米,呈现比较窄的分布,表面微泡的大小相对比较均一。具体如图3所示。
实施例3
为了评估实施例1-2中的聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒和微泡在聚焦超声靶向破坏作用打开血脑屏障的效果,将小鼠固定于立体脑定位仪,静脉注射聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒和微泡,浓度为2×105个/克体重,并采用中心频率为1.28MHz和0.6MPa超声声压的声学参数条件,作用1分钟。随后分别在0.1、6、12和24小时,对小鼠进行生理盐水灌注和4%多聚甲醛固定,分离脑组织,使用Caliper Spectrum IVIS成像系统对立体脑组织中的姜黄素含量进行荧光成像观察和定量。具体结果如图4所示,其中组1为生理盐水对照组,组2为姜黄素对照组,组3为聚山梨醇80修饰的载姜黄素硅质体纳米颗粒实验组,组4为聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒联合聚焦超声靶向破坏对照组,组5为聚山梨醇80修饰的载姜黄素硅质体纳米颗粒联合聚焦超声靶向破坏实验组。
实施例4
为了评估示例3中聚山梨醇80修饰的载姜黄素硅质体纳米颗粒和微泡在聚焦超声靶向破坏作用打开血脑屏障是否会产生副作用和脑组织的破坏,将小鼠固定于立体脑定位仪,静脉注射聚山梨醇80 修饰的硅质体纳米颗粒和微泡,浓度为2×105个/克体重,并采用中心频率为1.28MHz和0.6MPa超声声压的声学参数条件,作用1分钟。一周后,对小鼠进行生理盐水灌注和4%多聚甲醛固定,分离主要组织脏器,分别制作病理组织切片进行观察,证明聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒和微泡在聚焦超声靶向破坏技术递送姜黄素的安全性。具体如图5所示,其中对照组为生理盐水组,实验组为聚山梨醇 80修饰的载姜黄素硅质体纳米颗粒和微泡在聚焦超声靶向破坏组。
实施例5
为了评估实施例中的聚山梨醇80表面修饰的硅质体纳米颗粒联合聚焦超声靶向微泡破坏技术,对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)诱导的帕金森病C57BL/6小鼠模型进行了治疗。将小鼠固定于立体脑定位仪,静脉注射聚山梨醇80修饰的硅质体纳米颗粒和微泡,浓度为2×105个/克体重,并采用中心频率为1.28MHz和0.6MPa 超声声压的声学参数条件,作用1分钟,从而实现局部脑区的载姜黄素纳米颗粒的递送和治疗。经过3次治疗,通过2周连续的行为学观察,对帕金森病模型鼠进行疗效评价,证明聚山梨醇80表面修饰的硅质体纳米颗粒联合聚焦超声靶向微泡破坏技术对帕金森病治疗的有效性。具体如图6所示,其中正常组为健康C57BL/6小鼠组,其余为1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病C57BL/6 小鼠模,组1为生理盐水对照组,组2为姜黄素对照组,组3为聚山梨醇80修饰的载姜黄素硅质体纳米颗粒实验组,组4为聚山梨醇80 修饰的硅质体纳米颗粒联合聚焦超声靶向破坏对照组,组5为聚山梨醇80修饰的载姜黄素硅质体纳米颗粒联合聚焦超声靶向破坏实验组。

Claims (10)

1.一种能够透过血脑屏障的载药纳米颗粒,其特征在于该颗粒的壳层由脂质双分子层构成,组成同时包括:用于化疗的姜黄素,用于协助透过血脑屏障的聚山梨醇80和有机/无机复合脂质,聚山梨醇80和有机/无机复合脂质在水溶液中共同自组装形成载姜黄素的纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的能够透过血脑屏障的载药纳米颗粒,其特征在于该纳米颗粒可以吸附血浆中载脂蛋白并利用其与脑内毛细血管内皮细胞上低密度脂蛋白受体结合,借助受体介导的胞吞作用穿过血脑屏障进入脑组织并释放药物。
3.根据权利要求1所述的能够透过血脑屏障的载药纳米颗粒,其特征在于化疗药物选自姜黄素、多巴胺、多巴丝肼、左旋多巴、卡比多巴、吡贝地尔、咪多吡、普拉克索、托卡朋、恩托卡朋、金刚烷胺、盐酸苯海索和甲磺酸苯甲托品等。
4.根据权利要求1所述的能够透过血脑屏障的载药纳米颗粒,同时建立了适合于血脑屏障开放的超声匹配参数条件,微泡直径为0.5-2微米,静脉注射浓度为2×105个微泡/克体重,并采用中心频率为1.28MHz、声压峰值为0.6MPa的声学参数条件,联合聚焦超声靶向微泡破坏的技术能够实现局部脑区的纳米颗粒递送。
5.根据权利要求3所述的超声参数,经过一系列微泡浓度(2×105个/克,1×106个/克)和不同超声声压(0.5MPa,0.6MPa)的匹配筛选,以能打开血脑屏障使得伊文思蓝染料能透过大脑,并且病理组织切片显示脑组织无损伤为标准,选择2×105个微泡/克体重的微泡浓度和0.6MPa超声声压为透过血脑屏障递送药物的条件。
6.根据权利要求1所述的透过血脑屏障的载药纳米颗粒,其载体成分选自包含12~24个碳的碳链长度,包括磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰基甘油,以及聚山梨醇20、40、60和80等表面活性剂的不同比例(0%,5%和10%),优选N,N-二-十六烷基-Nα-6-(3-三乙氧硅烷基)丙基二甲胺基己酰基-L-丙氨酰胺的有机/无机复合脂质和5%的聚山梨醇80,所述纳米颗粒的粒径为110.43±6.59纳米。
7.根据权利要求4所述的微泡,其膜成分磷脂选自包含12~24个碳的碳链长度,包括磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰基甘油,优选1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000),摩尔比例为1∶9,微泡的粒径范围为0.5-2微米。
8.根据权利要求6中所述的微泡包裹的惰性内包物质,包括空气、氮气、二氧化碳、氟碳烃气体,液体选自C5-C12氟碳烃。
9.如权利要求1所述的透过血脑屏障的载药纳米颗粒的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将按照比例1∶15的姜黄素和有机/无机复合脂质于氯仿(CHCl3)中溶解混合均匀。
2)采用薄膜水化法,将上述体系通过于55℃水浴旋蒸15-30分钟至溶剂完全挥发,形成薄膜。
3)加入占比5%的聚山梨醇80的去离子水溶液,于55℃水浴水化薄膜15-30分钟,并用超声粉碎仪于20%的强度下作用10分钟,使其充分分散。
4)将上述所得体系于4℃过夜,待其自组装形成姜黄素纳米颗粒,并通过6000转/分钟离心除去未包载的游离的姜黄素。
10.根据权利要求1中所述的透过血脑屏障的载药纳米颗粒,同时联合聚焦超声靶向微泡破坏,其特征在于该体系可实现中枢神经化疗药物对大脑组织的药物递送,用于神经退行性疾病的治疗。
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