CN109820820B - 一种前列地尔注射液及其制备方法 - Google Patents
一种前列地尔注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种前列地尔注射液的制备方法,所述方法包括:制备前列地尔包合物;制备前列地尔包合物脂质体悬浮液;制备前列地尔包合物脂质体;制备前列地尔注射液。此外,还公开了前述方法得到的前列地尔注射液。本发明的前列地尔注射液的平均粒径较小,粒径分布较窄;同时能够实现较高的包封率;并且具有缓释作用,能够显著改善生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域;涉及一种前列地尔药物制剂的制备方法,尤其是一种前列地尔注射液及其制备方法。
背景技术
前列地尔是内源性生理活性物质,属于天然前列腺素物质,又称前列腺素E1。前列地尔1981年获美国FDA批准上市,贝格斯特隆、莎米艾尔松和万恩三位科学家由于前列地尔的药理机制研究而获得1982年的诺贝尔生理学或医学奖。
前列地尔的化学名称为:11a, 15(S)-二羟基-9-羰基-13-反前列腺素,其分子量为354.5。前列地尔是白色针状结晶或结晶性粉末,易溶于乙醇,微溶于水,在磷酸缓冲液(pH 7.4-8.0)中溶解。注射用前列地尔及前列地尔原料均已收载于中国药典2005版、2010版和2015年版第二部中。
前列地尔具有扩张血管平滑肌、抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞、抑制胃酸分泌、刺激肠道和子宫平滑肌、抑制胰腺外分泌、抑制脂质斑块以及刺激胰岛素分泌等生理效应。临床上广泛用于脑血管疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病并发症、肝脏疾病、肾脏疾病、急性胰腺炎、慢性胃炎、肺动脉高压、男性勃起障碍和不育症等许多疾病的治疗。
前列地尔化学性质不稳定,主要在肺内代谢,口服基本无效,每经过一次肺循环就有60-90%失活。由于前列地尔半衰期短,在临床上应用时,不得不采取长时间(5h以上)和大剂量(100-200μg)持续静脉注射方式给药,从而保证血药浓度。然而,这会导致注射部位产生红肿、疼痛甚至发炎等血管刺激性现象。
为了改善上述缺点,中国专利申请CN1287834A公开了一种环糊精包合前列地尔的冻干粉针制剂。该制剂采用β-环糊精衍生物和α-环糊精包合前列地尔的五碳环结构和烷基侧链结构,辅之以低分子右旋糖酐或甘露醇为赋形剂,冻干后得到冻干粉针制剂。该制剂能够改善前列地尔的化学稳定性和生理活性,避免了注射过程中的局部红肿和疼痛等不良反应。然而,在包合物中,β-环糊精与前列地尔之间以微弱的共价键作用相互吸引,二者结合力较弱,注射后很快发生解离。解离出来的前列地尔与游离药物一样,迅速在肺内代谢,体内半衰期仅有几分钟,难以维持较长的疗效。此外,β-环糊精还可能产生红细胞的溶血反应。
中国专利申请CN101049313A公开了一种前列地尔脂微球载体注射液。该注射液是以精制卵磷脂作为乳化油,并以精制大豆油的脂肪粒子作为前列地尔载体。该注射液最终形成0.12-0.38μm的O/W型乳液。该注射液减少了前列地尔对血管的刺激作用,大幅提供了疗效。然而,该注射液属于热力学不稳定的液体乳液,必须在0-5℃贮存,并且有效期仅有一年。
中国专利CN105640888B公开了一种前列地尔脂质体注射剂及其制备方法,主要由前列地尔、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇、聚乙二醇2000和海藻糖制成。该脂质体的包封率在90%左右,大大改善了制剂的稳定性和生物利用度,释药平稳,疗效更显著。然而,该脂质体体外释放时的累积释放率较高,难以令人满意。
因此,针对现有技术的上述缺陷,需要进一步寻找一种前列地尔注射液及其制备方法。
发明内容
本发明的发明目的是克服现有技术的不足,提供一种平均粒径较小、包封率较高且体外释放较慢的前列地尔注射液及其制备方法。
为实现上述目的,一方面,本发明提供了一种前列地尔注射液的制备方法,所述方法包括:(1) 制备前列地尔包合物;(2) 制备前列地尔包合物脂质体悬浮液;(3) 制备前列地尔包合物脂质体;(4) 制备前列地尔注射液。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述步骤(1)为:将前列地尔溶解于pH=7.4的PBS缓冲液中,加入羟丙基-β-环糊精,搅拌混匀;0.45μm微孔滤膜过滤,冷冻干燥,得到前列地尔包合物。
在本发明中,羟丙基-β-环糊精的分子量为1541。
根据本发明所述的制备方法,其中,在所述步骤(1)中,前列地尔与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:(3.2-5.2)。
优选地,在所述步骤(1)中,前列地尔与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:(3.4-5.0);更优选地,在所述步骤(1)中,前列地尔与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:(3.6-4.8);以及,最优选地,在所述步骤(1)中,前列地尔与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:(3.8-4.6)。
在一个具体的实施方式中,在所述步骤(1)中,前列地尔与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:4.2。
根据本发明所述的制备方法,其中,在所述步骤(1)中,搅拌时间为0.5-6h。
优选地,在所述步骤(1)中,搅拌时间为0.5-5h;更优选地,在所述步骤(1)中,搅拌时间为1-4h;以及,最优选地,在所述步骤(1)中,搅拌时间为1-3h。
在一个具体的实施方式中,在所述步骤(1)中,搅拌时间为2h。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述步骤(2)为:将前列地尔包合物与氢化大豆磷脂、胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐溶于氯仿,40℃旋蒸除去溶剂,形成脂质薄膜,继续旋蒸5-30min;加入5-15wt%的蔗糖水溶液,室温水合,并在一定压力下高压匀化,得到前列地尔包合物脂质体悬浮液。
根据本发明所述的制备方法,其中,在所述步骤(2)中,氢化大豆磷脂、氢胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐与前列地尔的重量比为(70-170):(5-15):(2.5-7.5):1。
优选地,在所述步骤(2)中,氢化大豆磷脂、氢胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐与前列地尔的重量比为(80-160):(6-14):(3-7):1;更优选地,在所述步骤(2)中,氢化大豆磷脂、氢胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐与前列地尔的重量比为(90-150):(7-13):(3.5-6.5):1;以及,最优选地,在所述步骤(2)中,氢化大豆磷脂、氢胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐与前列地尔的重量比为(100-140):(8-12):(4-6):1。
在一个具体的实施方式中,在所述步骤(2)中,氢化大豆磷脂、氢胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐与前列地尔的重量比为120:10:5:1。
根据本发明所述的制备方法,其中,在所述步骤(2)中,所述蔗糖水溶液与前列地尔的体积重量比为(20-60):1mL/mg。
优选地,在所述步骤(2)中,所述蔗糖水溶液与前列地尔的体积重量比为(25-55):1mL/mg;更优选地,在所述步骤(2)中,所述蔗糖水溶液与前列地尔的体积重量比为(30-50):1mL/mg;以及,最优选地,在所述步骤(2)中,所述蔗糖水溶液与前列地尔的体积重量比为(35-45):1mL/mg。
在一个具体的实施方式中,在所述步骤(2)中,所述蔗糖水溶液与前列地尔的体积重量比为40:1mL/mg。
根据本发明所述的制备方法,其中,在所述步骤(2)中,所述压力为1500-20000psi。
优选地,在所述步骤(2)中,所述压力为2000-15000psi;更优选地,在所述步骤(2)中,所述压力为2500-10000psi;以及,最优选地,在所述步骤(2)中,所述压力为3000-8000psi。
在一个具体的实施方式中,在所述步骤(2)中,所述压力为5000psi。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述步骤(3)为:前列地尔包合物脂质体悬浮液经过微孔滤膜过滤,以1mL/支分装于西林瓶中,冷冻干燥,得到前列地尔包合物脂质体。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述步骤(4)为:向前列地尔包合物脂质体加入5%葡萄糖注射液水合重建,室温静置10-30min,得到前列地尔注射液。
另一方面,本发明还提供了上述制备方法所得到的前列地尔注射液。
不希望局限于任何理论,由于加入羟丙基-β-环糊精和胆固醇硫酸酯钠盐,本发明的前列地尔注射液的平均粒径较小,粒径分布较窄;同时能够实现较高的包封率。另一方面,羟丙基-β-环糊精和胆固醇硫酸酯钠盐对于体外释放时的累积释放率具有协同作用,从而导致本发明的前列地尔注射液具有缓释作用,能够显著改善生物利用度。
与现有技术相比,本发明具有下列有益技术效果:
i) 本发明的前列地尔注射液在注射条件下稳定性较好,平均粒径较小,粒径分布较窄,包封率较高;大大改善了前列地尔在体外释放时的释放速率,具有缓释效果。
ii) 本发明制备方法简单易行,重复性好,同时无需其它辅料;设备成本低且无污染;可产生巨大的社会效益和经济效益,适合普遍推广使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明,但不能限制本发明的范围。
在本发明中,平均粒径及其分布的测定方法如下:取少量本发明实施例和比较例的前列地尔注射液加入水中,震荡使其均匀分散,使用激光粒度仪测试。
HPLC检测条件为:C18色谱柱,规格为4.6mm×250mm×5μm;检测波长为281nm;流速为0.8mL/min;流动相为0.1M磷酸二氢钾溶液与乙腈按照体积比60:40组成的混合溶液;柱后反应液为1M氢氧化钾溶液;柱后反应管为聚四氟乙烯管,规格为0.5mm×10mm;柱温40℃;进样量20μL。
取1mg前列地尔对照品,加无水乙醇溶解并定容至100mL,配制成10μg/mL的对照品溶液。然后使用前述流动相稀释成0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、6μg/mL、8μg/mL的系列溶液,按照前述HPLC检测条件进样测定。以峰面积A对浓度c绘制标准曲线,得到前列地尔对照品的标准曲线为:A=19828c-356.1,r2=0.9991。结果表明,前列地尔对照品浓度在0.5-8μg/mL范围内线性关系良好。
经过方法学研究,前述HPLC检测方法的精密度和稳定性较高,平均回收率在99.0%以上,RSD=0.43%(n=3)。
取本发明实施例和比较例的前列地尔注射液各1mL加入无水乙醇溶解并定容至10mL,分别测得前列地尔的标示量。
取本发明实施例和比较例的前列地尔注射液各1mL加注射用水至10mL,使用截留分子量为5000的超滤离心管,在5000r/min离心,得到滤液,按照前述HPLC检测方法测定包封率。
取本发明实施例和比较例的前列地尔注射液各1mL加5%葡萄糖注射液至5mL,室温避光振摇。分别在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、16h、24h取样,使用截留分子量为5000的超滤离心管,在5000r/min离心,得到滤液;取20μL测定并计算累积释放率。
实施例1:
将5mg前列地尔溶解于100mL pH=7.4的PBS缓冲液中,加入21mg羟丙基-β-环糊精(分子量1541),搅拌2h,混匀;0.45μm微孔滤膜过滤,冷冻干燥,得到前列地尔包合物。将前列地尔包合物与600mg氢化大豆磷脂、50mg胆固醇和25mg胆固醇硫酸酯钠盐溶于10mL氯仿,40℃旋蒸除去溶剂,形成脂质薄膜,继续旋蒸10min;加入200mL 7.5wt%的蔗糖水溶液,室温水合,并在5000psi压力下高压匀化3次,得到前列地尔包合物脂质体悬浮液;0.45μm微孔滤膜过滤,以1mL/支分装于西林瓶中,冷冻干燥,得到前列地尔包合物脂质体。在使用时,取前列地尔包合物脂质体1支,加入1mL 5%葡萄糖注射液水合重建,室温静置15min,得到实施例1的前列地尔注射液。
实施例2:
将5mg前列地尔溶解于100mL pH=7.4的PBS缓冲液中,加入19mg羟丙基-β-环糊精,搅拌1h,混匀;0.45μm微孔滤膜过滤,冷冻干燥,得到前列地尔包合物。将前列地尔包合物与500mg氢化大豆磷脂、40mg胆固醇和20mg胆固醇硫酸酯钠盐溶于10mL氯仿,40℃旋蒸除去溶剂,形成脂质薄膜,继续旋蒸5min;加入200mL 5wt%的蔗糖水溶液,室温水合,并在3000psi压力下高压匀化3次,得到前列地尔包合物脂质体悬浮液;0.45μm微孔滤膜过滤,以1mL/支分装于西林瓶中,冷冻干燥,得到前列地尔包合物脂质体。在使用时,取前列地尔包合物脂质体1支,加入1mL 5%葡萄糖注射液水合重建,室温静置10min,得到实施例2的前列地尔注射液。
实施例3:
将5mg前列地尔溶解于100mL pH=7.4的PBS缓冲液中,加入23mg羟丙基-β-环糊精,搅拌3h,混匀;0.45μm微孔滤膜过滤,冷冻干燥,得到前列地尔包合物。将前列地尔包合物与700mg氢化大豆磷脂、60mg胆固醇和30mg胆固醇硫酸酯钠盐溶于10mL氯仿,40℃旋蒸除去溶剂,形成脂质薄膜,继续旋蒸30min;加入200mL 15wt%的蔗糖水溶液,室温水合,并在8000psi压力下高压匀化3次,得到前列地尔包合物脂质体悬浮液;0.45μm微孔滤膜过滤,以1mL/支分装于西林瓶中,冷冻干燥,得到前列地尔包合物脂质体。在使用时,取前列地尔包合物脂质体1支,加入1mL 5%葡萄糖注射液水合重建,室温静置30min,得到实施例3的前列地尔注射液。
比较例1
同实施例1,但不加入羟丙基-β-环糊精。
比较例2
同实施例1,但不加入胆固醇硫酸酯钠盐。
比较例3
同实施例1,但仅加入5mg胆固醇硫酸酯钠盐。
按照前述方法测试本发明实施例1-3和比较例1-3的平均粒径及其分布、标示量和包封率,具体参见表1。
表1
编号 | 平均粒径 | 粒径分布/nm | 标示量/% | 包封率/% |
实施例1 | 154.3±9.2 | 40-320 | 102.1 | 91.8 |
实施例2 | 161.8±10.6 | 30-350 | 101.9 | 87.5 |
实施例3 | 159.1±9.7 | 20-370 | 103.4 | 90.3 |
比较例1 | 132.5±6.8 | 50-290 | 100.2 | 92.4 |
比较例2 | 241.2±16.2 | 20-640 | 99.8 | 67.5 |
比较例3 | 187.0±13.2 | 20-490 | 101.6 | 81.9 |
按照前述方法测试本发明实施例1-3和比较例1-3的不同时间的累积释放率,具体参见表2。
表2
时间/h | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 |
0.5 | 2.7 | 2.4 | 2.6 | 17.2 | 5.1 | 3.4 |
1 | 3.1 | 2.8 | 3.0 | 20.3 | 7.5 | 4.9 |
2 | 3.4 | 3.3 | 3.5 | 24.8 | 10.3 | 5.7 |
4 | 3.9 | 3.8 | 4.1 | 30.4 | 14.6 | 7.3 |
8 | 5.1 | 5.2 | 5.2 | 33.7 | 18.7 | 9.8 |
12 | 6.3 | 6.5 | 6.7 | 36.3 | 21.2 | 11.3 |
16 | 7.6 | 7.9 | 8.0 | 39.6 | 24.8 | 13.1 |
24 | 9.1 | 9.5 | 9.9 | 44.1 | 28.6 | 15.7 |
结果表明,由于加入羟丙基-β-环糊精和胆固醇硫酸酯钠盐,本发明实施例1-3的前列地尔注射液的平均粒径较小,粒径分布较窄;同时能够实现较高的包封率。另一方面,从比较例1和2的结果来看,羟丙基-β-环糊精和胆固醇硫酸酯钠盐对于体外释放时的累积释放率具有协同作用,从而导致本发明的前列地尔注射液具有缓释作用,能够显著改善生物利用度。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种前列地尔注射液的制备方法,所述方法包括:(1) 制备前列地尔包合物;(2) 制备前列地尔包合物脂质体悬浮液;(3) 制备前列地尔包合物脂质体;(4) 制备前列地尔注射液;
其中,所述步骤(1)为:将前列地尔溶解于pH=7.4的PBS缓冲液中,加入羟丙基-β-环糊精,搅拌混匀;0.45μm微孔滤膜过滤,冷冻干燥,得到前列地尔包合物;
前列地尔与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:(3.2-5.2);
所述步骤(2)为:将前列地尔包合物与氢化大豆磷脂、胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐溶于氯仿,40℃旋蒸除去溶剂,形成脂质薄膜,继续旋蒸5-30min;加入5-15wt%的蔗糖水溶液,室温水合,并在一定压力下高压匀化,得到前列地尔包合物脂质体悬浮液;氢化大豆磷脂、胆固醇和胆固醇硫酸酯钠盐与前列地尔的重量比为(70-170):(5-15):(2.5-7.5):1。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述蔗糖水溶液与前列地尔的体积重量比为(20-60):1mL/mg。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述压力为1500-20000psi。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述步骤(3)为:前列地尔包合物脂质体悬浮液经过微孔滤膜过滤,以1mL/支分装于西林瓶中,冷冻干燥,得到前列地尔包合物脂质体。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其中,向前列地尔包合物脂质体加入5%葡萄糖注射液水合重建,室温静置10-30min,得到前列地尔注射液。
6.一种前列地尔注射液,其特征在于,由根据权利要求1-5任一项所述的制备方法得到。
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