CN108619153A - 含有右丙亚胺的组合物及其冻干制剂 - Google Patents

含有右丙亚胺的组合物及其冻干制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可以用于制备冻干制剂的含有右丙亚胺的组合物，该组合物是由右丙亚胺、盐酸、水和乙醇组成的溶液，其中右丙亚胺的浓度为20～30mg/mL，乙醇占组合物总体积的比例为1%～5%，所述组合物用盐酸调节pH为1.7～2.1。还提供了一种制备右丙亚胺冻干制剂的方法，优选地将使用的容器和/或包材用含有0.1～0.2mg/mL EDTA的0.06～0.08mol/L盐酸溶液浸泡0.5～1.5小时，再常规清洗后备用。所制备的冻干制剂稳定性优良，且冻干周期明显缩短，适合工业化生产。

Description

含有右丙亚胺的组合物及其冻干制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种适合制备冻干制剂的右丙亚胺的组合物，以及右丙亚胺冻干制剂及其制备方法。
背景技术
右丙亚胺(dexrazoxane)，化学名称(S)-(+)4，4’-(1-甲基-1,2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)，结构式如下式(I)所示。右丙亚胺是通过注射给药，其水溶液不稳定，需制成冻干制剂。目前在临床上主要用于减少晚期乳腺癌患者在使用阿霉素治疗过程中引起的心脏毒性，也用于治疗蒽环类化疗药物注射引起的外渗。
US4963551公开了一种可以在室温下保存的右丙亚胺冻干制剂，呈粉红色，水分含量约6％。同时也指出使用传统的冻干方法，水分含量高于2％，冻干制品会形成结晶，但是过多的水分及紫外线可引起药物的分解，影响产品的稳定性。
WO9307873公开了一种采取新的冻干方法的右丙亚胺冻干制剂，所得的产品呈白色，水分须在2％以下，以保证药物不降解。该冻干方法的冻干时间较长，第一升华阶段至少要30小时，最好40～50小时，亦可能持续长达75小时，第二升温干燥时间至少要10小时，可能是15～25小时。
CN1537535A公开了一种含有抗氧化剂的右丙亚胺冻干制剂及其制备方法；所述抗氧剂包括亚硫酸盐类抗氧剂、烯二醇类抗氧剂、氨基酸类、含硫化合物或多元酚类抗氧剂中的一种或一种以上。这一方案会使物料成本增加，同时也影响整个生产工艺，给纯化工艺和生产工序带来负担。
CN103393609A公开了一种含右丙亚胺的冻干制剂，由右丙亚胺、盐酸、水和叔丁醇组成。叔丁醇在常温下为固体，在生产时需要高温加以融化，增加操作的不便性，且由于高温操作可能带来右丙亚胺降解风险，而乙醇常温下为液体，可以直接取样与水任意混合；叔丁醇的脂溶性较乙醇强，右丙亚胺属于水溶性物质，同比例叔丁醇-水体系较乙醇-水体系溶解右丙亚胺能力差；叔丁醇作为冷冻干燥溶剂，冻干表面凸凹不平，叔丁醇残留量大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有右丙亚胺的组合物，并进一步提供一种由所述组合物制备的冻干制剂。本发明提供的右丙亚胺冻干制剂稳定性优良，冻干周期短，适合工业生产应用。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种含有右丙亚胺的组合物，其是由右丙亚胺、盐酸、水和乙醇组成的溶液。
所述组合物中右丙亚胺的浓度为20～30mg/mL，优选为22～28mg/mL，更优选为25mg/ml。
所述组合物中乙醇的体积占组合物总体积的比例为1％～5％，优选为2％～3％。
所述组合物用盐酸调节pH为1.7～2.1，优选为1.8～2.0。
一种制备所述含有右丙亚胺的组合物的方法，包括步骤：
1)将占组合物总体积的80％～90％的注射用水与占总体积1％～5％的无水乙醇混合，控制温度不高于20℃；
2)向步骤1)的溶液中加入盐酸，至盐酸浓度为0.08～0.12mol/L，得到辅料溶液；
3)将右丙亚胺加入辅料溶液中，搅拌溶解，用盐酸调节溶液的pH至1.7～2.1；
4)加入温度不高于20℃的注射用水至总体积，搅拌，过滤，得到含有右丙亚胺的组合物。
在一种实施方式中，步骤1)中无水乙醇的量组合物总体积的2％～3％。
在一种实施方式中，步骤2)中加入盐酸至盐酸浓度为0.1mol/L。
在一种实施方式中，步骤3)中用盐酸调节溶液的pH至1.8～2.0。
在一种实施方式中，步骤4)中右丙亚胺占组合物的浓度为20～30mg/mL，优选为22～28mg/mL，更优选为25mg/ml。
在一种实施方式中，步骤4)中过滤为0.22μm微孔滤膜过滤。
这里所述组合物总体积根据不同的制备需要可以是任意的合适的体积，例如10ml、1000mL、10L、100L、10,000L等均可以作为组合物总体积。
本发明还提供一种由上述含有右丙亚胺的组合物制备的冻干制剂。
一种制备右丙亚胺冻干制剂的方法，进一步包括步骤：
5)将上述含有右丙亚胺的组合物经冷冻干燥制得冻干制剂。
在一种实施方式中，所述步骤5)中冷冻干燥的冻干曲线为：将组合物的溶液降温至-45℃～-35℃，保温1.5～3小时；当冷肼制冷至-40℃以下，开启真空泵；真空度降至20Pa或以下，开始升温，3～10分钟内升温至20～25℃，解析干燥18～20小时。例如，将组合物的溶液降温至-45℃～-35℃，保温2小时；当冷肼制冷至-40℃以下，开启真空泵；真空度降至20Pa或以下，开始升温，5分钟内升温至25℃，解析干燥20小时。
在一种实施方式中，所述步骤1)至5)中任一项使用的容器和/或包材在使用前，先用含有EDTA的盐酸溶液浸泡0.5～1.5小时，例如1小时，再常规清洗后备用。
所述盐酸溶液中的盐酸浓度为0.06～0.08mol/L，优选地为0.07mol/L。
所述盐酸溶液中EDTA的浓度为0.1～0.2mg/mL，优选地为0.15mg/mL。
所述容器和/或包材包括但不限于：用于配制右丙亚胺组合物溶液的配液罐、用于制备冻干制剂的药瓶、胶塞等。
例如，在一种实施方式中，制备右丙亚胺冻干制剂的方法，包括将上述含有右丙亚胺的组合物在配液罐中配制后分装至药瓶中，半加塞，经冷冻干燥制备冻干制剂。
上述药瓶可以是琥珀色或无色的玻璃药瓶，例如西林瓶。塞是指胶塞。所述药瓶和胶塞的常规清洗是本领域技术人员通常知晓的标准程序。
本发明的含右丙亚胺的组合物在冻干制剂应用中具有冻干周期短，溶解速度快，稳定性高的优点，制备工艺适合工业化生产。临床上用于减少阿霉素引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受阿霉素治疗累积量达300mg/m2，并且医生认为继续使用阿霉素有利的女性转移性乳腺癌患者。在临床上也用于治疗蒽环类化疗药物注射引起的外渗。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细描述本发明技术方案的特点和优点。应理解的是，下述实施例仅是解释说明的目的，而不应视为对本发明保护范围的限制。所用试剂和仪器均为普通市售产品。未详细描述的过程或方法是本领域中公知的常规方法，例如配液罐、西林瓶、胶塞经常规标准程序清洗备用；例如冷冻干燥箱的预设定、冻干制品的进箱、出箱、轧盖、检验和包装等均为常规方法。
冷冻干燥箱：上海东富龙科技股份有限公司，Lyo-11型
西林瓶清洗仪器：楚天科技股份有限公司，QCL100A型
胶塞清洗仪器：上海欣丽实业有限公司，CDDA-14A型
电感耦合等离子光谱仪(ICP-OES)：Agilent 5100 VDV型
实施例1冻干制剂的制备
向配液罐中加入8.9L注射用水，将配料罐内注射用水降温至20℃以下，加入0.1L无水乙醇，加入计算量盐酸配成0.1mol/L的盐酸溶液，将250g右丙亚胺缓慢投入配料罐中，搅拌下用1mol/L盐酸溶液调节药液的pH值至1.7～2.1，待原料溶解后，加20℃以下的注射用水至10L，搅拌15分钟，除菌过滤至灌装间；滤液平均分装于1000个30ml西林瓶，半加塞，进冷冻干燥箱冻干，压塞，放入滤过的无菌空气，出箱。
冻干曲线：将制品温度降至-45℃～-35℃，保温2小时。当冷肼制冷至-40℃以下，开启真空泵。当真空度降至20Pa以下时，开始升温；5分钟内升温至25℃，解析干燥20小时。
实施例2冻干制剂的制备
向配液罐中加入8.7L注射用水，将配料罐内注射用水降温至20℃以下，加入0.3L无水乙醇，加入计算量盐酸配成0.1mol/L的盐酸溶液，将250g右丙亚胺缓慢投入配料罐中，搅拌下用1mol/L盐酸溶液调节药液的pH值至1.8～2.0，待原料溶解后，加20℃以下的注射用水至10L，搅拌15分钟，除菌过滤至灌装间；滤液平均分装于1000个30ml西林瓶，半加塞，进冷冻干燥箱冻干，压塞，放入滤过的无菌空气，出箱。
冻干曲线：同实施例1。
实施例3冻干制剂的制备
向配液罐中加入8.5L注射用水，将配料罐内注射用水降温至20℃以下，加入0.5L无水乙醇，加入计算量盐酸配成0.1mol/L的盐酸溶液，将250g右丙亚胺缓慢投入配料罐中，搅拌下用1mol/L盐酸溶液调节药液的pH值至1.8～2.0，待原料溶解后，加20℃以下的注射用水至10L，搅拌15分钟，除菌过滤至灌装间；滤液平均分装于1000个30ml西林瓶，半加塞，进冷冻干燥箱冻干，压塞，放入滤过的无菌空气，出箱。
冻干曲线：同实施例1。
实施例4冻干制剂的制备
向配液罐中加入8.2L注射用水，将配料罐内注射用水降温至20℃以下，加入0.8L无水乙醇，加入计算量盐酸配成0.1mol/L的盐酸溶液，将250g右丙亚胺缓慢投入配料罐中，搅拌下用1mol/L盐酸溶液调节药液的pH值至1.8～2.0，待原料溶解后，加20℃以下的注射用水至10L，搅拌15分钟，除菌过滤至灌装间；滤液平均分装于1000个30ml西林瓶，半加塞，进冷冻干燥箱冻干，压塞，放入滤过的无菌空气，出箱。
冻干曲线：同实施例1。
实施例5～7冻干制剂的制备
实施例5的制备工艺与实施例1类似；实施例6的制备工艺与实施例2类似；实施例7的制备工艺与实施例3类似；区别在于，实施例5～7中配料罐、西林瓶和胶塞在常规清洗前先用含有EDTA的盐酸溶液处理。具体如下：
配料罐的处理：向配料罐中加入0.07mol/L的盐酸溶液(含0.15mg/mL EDTA)10L，循环配料罐及管道1小时，排净溶液，用注射用水清洗配料罐及管道三次，压缩空气吹干备用。
西林瓶的处理：用0.07mol/L的盐酸溶液(含0.15mg/mL EDTA)浸泡1小时，排尽浸泡溶液，而后采用西林瓶清洗标准程序进行清洗，备用。
胶塞的处理：用0.07mol/L的盐酸溶液(含0.15mg/mL EDTA)浸泡1小时，排尽浸泡溶液，而后采用胶塞清洗标准程序进行清洗，备用。
实施例8冻干制剂的制备
本实施例的冻干制剂中不含乙醇。
取浓盐酸120mL置配液罐中，向配液罐中加入8.0L注射用水，将配料罐内注射用水降温至2℃，将250g右丙亚胺缓慢投入配料罐中，搅拌下慢慢滴加1mol/L盐酸溶液至溶解，加2℃的注射用水至10L，搅拌15分钟，加30g活性炭吸附30分钟，脱炭，测定中间体含量合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每瓶10ml灌装于30ml西林瓶中，半加塞，置冷冻干燥箱内冻干，压塞，放入滤过的无菌空气，出箱。
冻干曲线：预先开启冻干机，利用导热油对板层制冷，直至板层温度降至-45℃～-40℃，迅速将灌装于无菌模制品中的右丙亚胺溶液送入冻干机，维持板冷温度-45℃～-40℃，当制品温度达到-40℃时，继续保温3小时，开启真空泵。当真空度降至20Pa以下时，开始分阶段升温升华；第一阶段迅速将板冷温度升至-20℃，其间将前箱真空控制在15～20Pa之间，10小时后开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至0℃，其间将前箱真空控制在15～20Pa，10小时后开始第三阶段升华，迅速将板层温度升至20℃，其间将前箱真空控制在10～15Pa，当制品温度达到10℃开始解析干燥，将板层温度控制为10℃，真空不控制，保温4小时。
实施例9冻干制剂的制备
本实施例的冻干制剂中含有叔丁醇。
向配液罐中加入8.0L注射用水和0.5L叔丁醇，将配料罐内注射用水降温至4℃～8℃，加入计算量盐酸配成0.1mol/L的盐酸溶液，将250g右丙亚胺缓慢投入配料罐中，搅拌下用1mol/L盐酸溶液调节药液的pH值至1.8～2.0，待原料溶解后，加入润湿好的活性炭，加4℃～8℃的注射用水至10L，搅拌20分钟，通过过滤脱炭、除菌；滤液按每瓶10ml灌装于30ml西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥箱内冻干，压塞，放入滤过的无菌空气，出箱。。
冻干曲线：将制品温度降至-45℃～-35℃，保温2小时。当冷肼制冷至-40℃以下，开启真空泵。当真空度降至20Pa以下时，开始升温；5分钟内升温至25℃，保温约30小时。
试验例1冻干制剂的检测
对各实施例中制备的冻干制剂取样进行检测，结果如表1所示。
离子测定方法(Fe、Ca、K、B和Si)：分别取各实施例样品0.2g，用超纯水溶解并稀释至100ml，再用2％硝酸定容后，用电感耦合等离子光谱仪(ICP-OES)测试。
表1
表1的结果表明，采用水-乙醇体系作为右丙亚胺溶媒，溶解时间明显缩短，在制品水分含量不降低情况下冻干时间也明显缩短，并且本发明人在试验中意外发现，处方中加入乙醇后，制品的杂质水平也有所降低。但如果乙醇的含量过多(超过8％时)，会使其溶解右丙亚胺的能力明显降低，右丙亚胺可能有析出风险；且随着乙醇的含量增加，溶液凝固点明显降低，在制品冷冻过程中冻不实，当升温升华时制品会出现喷瓶现象。适宜的乙醇加入量为组合物溶液总体积的1～5％。采用水-乙醇体系作为右丙亚胺溶媒，冻干制品会引入微量的乙醇残留，乙醇的安全性已经过大量论证，按照中国药典2015年版四部0861残留溶剂测定法，乙醇限度应不得大于0.5％，实施例项下各冻干制品乙醇残留量远小于规定限度，故不存在安全性问题。优选地，乙醇的含量为组合物溶液总体积的2％～3％，此时冻干制品的制备时间明显缩短，且杂质含量最少。
此外，本发明人尝试改进右丙亚胺冻干制剂生产工序以进一步提高冻干制剂的质量。研究发现，与常规的生产工序相比(实施例1～4)，使用适宜浓度的含有EDTA的盐酸溶液对配料管道及包材进行预先处理(实施例5～7)，可以进一步降低冻干制品中杂质含量。如果盐酸浓度过高，冻干制品中杂质会增多，可能是酸度增大导致配料管道及包材中大量不稳定成分被清洗出，对配料管道及包材的破坏也较大；如果盐酸浓度过低，冻干制品中杂质并无明显降低，右丙亚胺中间体溶液进入配料管道及包材时，仍然会有不稳定成分析出至溶液中。EDTA可用于螯合离子，进一步降低冻干制品中的离子杂质，有利于保持制品的长期稳定性。研究结果发现，所用的溶液中适宜的盐酸浓度优选为0.06～0.08mol/L；EDTA的浓度优选为0.1～0.2mg/mL。
试验例2冻干制剂的稳定性考察
本试验例分别取多个实施例中制备的冻干制品进行加速稳定性考察3个月，放置条件40℃±2℃，75％RH±5％RH，结果见表2。
有关物质检测测定的色谱条件(记载于尚未公布中国专利申请CN201611144392.4)：色谱柱为Waters Atlantis T3色谱柱(250*4.6mm,5μm)；流动相A为10mmol/L KH2PO4溶液(pH4.5～5)，流动相B为甲醇；检测波长为208nm；流速为1.0ml/min；柱温为15℃。
梯度洗脱条件：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
15 100 0
45 70 30
50 70 30
50.01 100 0
60 100 0
表2
从表2的结果意外地发现，在加速3个月的考察条件下，含有适量乙醇的冻干制剂(实施例1～3、5～6)的稳定性总体优于不含乙醇的冻干制剂(实施例8～9)，推测可能是由于冻干制品中残留的微量乙醇在右丙亚胺表面形成保护膜，阻止右丙亚胺与外界物质接触发生氧化反应等，从而减少杂质产生。此外，与常规的生产工序相比(实施例1～2、实施例8～9)，使用适宜浓度的含有EDTA的盐酸溶液对配料管道及包材进行预先处理(实施例5～6)可以进一步降低冻干制品中杂质的含量，保证了冻干制剂的稳定性。

Claims (10)

1.一种含有右丙亚胺的组组合物，其特征在于，该组合物是由右丙亚胺、盐酸、水和乙醇组成的溶液，所述组合物中右丙亚胺的浓度为20～30mg/mL，乙醇的体积占组合物总体积的比例为1%～5%，所述组合物用盐酸调节pH为1.7～2.1。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中右丙亚胺的浓度为22～28mg/mL，优选为25mg/ml。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中乙醇的体积占组合物总体积的比例为1%～3%。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用盐酸调节pH为1.8～2.0。
5.一种制备权利要求1所述的含有右丙亚胺的组合物的方法，包括步骤：
1）将占组合物总体积的80%～90%的注射用水与占总体积1%～5%的无水乙醇混合，控制温度不高于20℃；
2）向步骤1）的溶液中加入盐酸，至盐酸浓度为0.08～0.12mol/L，得到辅料溶液；
3）将右丙亚胺加入辅料溶液中，搅拌溶解，用盐酸调节溶液的pH至1.7～2.1；
4）加入温度不高于20℃的注射用水至总体积，搅拌，过滤，得到含有右丙亚胺的组合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中包括下述一个或多个特征：
步骤1）中无水乙醇的量组合物总体积的2%～3%，和/或
步骤2）中加入盐酸至盐酸浓度为0.1mol/L；和/或
步骤3）中用盐酸调节溶液的pH至1.8～2.0；和/或
步骤4）中右丙亚胺占组合物的浓度为20～30mg/mL，优选为22～28mg/mL，更优选为25mg/ml。
7.一种由权利要求1～4所述的组合物制备的右丙亚胺冻干制剂。
8.一种制备权利要求7所述的右丙亚胺冻干制剂的方法，进一步包括步骤：
5）将权利要求5或6所述的含有右丙亚胺的组合物经冷冻干燥制得冻干制剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述步骤1）至5）中任一项使用的容器和/或包材在使用前，先用含有EDTA的盐酸溶液浸泡0.5～1.5小时，再常规清洗后备用。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述盐酸溶液中的盐酸浓度为0.06～0.08mol/L，优选地为0.07 mol/L；所述盐酸溶液中EDTA的浓度为0.1～0.2mg/mL，优选地为0.15mg/mL。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114306251A (zh) * 2021-12-22 2022-04-12 乐普药业股份有限公司 一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101143134A (zh) * 2007-10-15 2008-03-19 江苏奥赛康药业有限公司 一种右丙亚胺冻干粉针剂及其制备方法
CN103371978A (zh) * 2012-04-28 2013-10-30 天津金耀集团有限公司 采用含乙醇溶剂制备的冻干粉针剂
CN103393609A (zh) * 2013-07-31 2013-11-20 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含右丙亚胺的组合物及其制备方法和右丙亚胺冻干制剂及其复溶溶剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101143134A (zh) * 2007-10-15 2008-03-19 江苏奥赛康药业有限公司 一种右丙亚胺冻干粉针剂及其制备方法
CN103371978A (zh) * 2012-04-28 2013-10-30 天津金耀集团有限公司 采用含乙醇溶剂制备的冻干粉针剂
CN103393609A (zh) * 2013-07-31 2013-11-20 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含右丙亚胺的组合物及其制备方法和右丙亚胺冻干制剂及其复溶溶剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114306251A (zh) * 2021-12-22 2022-04-12 乐普药业股份有限公司 一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法
CN114306251B (zh) * 2021-12-22 2023-08-11 乐普药业股份有限公司 一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法

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