CN100563633C - 注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法，所述的冻干粉针剂包括盐酸地尔硫卓和甘露醇，所述的盐酸地尔硫卓与甘露醇的重量比为1∶1-8。所述冻干粉针剂澄清度好，稳定性好，其中的主药含量高，是一种质量优良的冻干粉针剂。

Description

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属制药技术领域，特别涉及一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

盐酸地尔硫卓，化学名为顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐，分子式为：C₂₂H₂₆N₂O₄S；分子量为450.98，其化学结构式为：

盐酸地尔硫卓为钙离子通道阻滞药，可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新碱诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛；通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐量并缓解劳力型心绞痛；可使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低；其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降；有负性肌力作用，并可减慢窦房结和房室结的传导。临床上用于冠状动脉痉挛引起的心绞痛和劳力型心绞痛。也可用于高血压和肥源性心肌病。

专利申请CN200510061398.0，名称为“盐酸地尔硫卓滴丸及其制备方法”，该专利申请中公开了一种盐酸地尔硫卓滴丸及其制备方法，将盐酸地尔硫卓与滴丸基质按照一定的比例配制成为盐酸地尔硫卓滴丸，盐酸地尔硫卓原料不溶于水，而药物的吸收速率随分散度的增加而提高。盐酸地尔硫卓滴丸系采用固体物理分散原理制备的制剂，将在水中难溶的药物与滴丸基质混匀后熔融，通过滴制和骤冷凝固，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，由于药物的总面积增大，药物以微晶或无定型的微粒释出，因此药物溶解和吸收加快，生物利用度得到了提高。

专利申请CN200310112634.8，名称为“盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂及其制备方法”，该微丸剂由两种或两种以上不同释药行为的盐酸地尔硫卓微丸按一定比例混合后填充在硬胶囊中或压制成片制得。本申请制剂经给药后，经过4-6小时时滞后释药，达峰后维持该水平达10-16小时，而后缓慢释放药物直至服药后24小时。该申请中通过对不同微丸的制备，所得到的微丸剂释药持续时间长，但是其制备方法太复杂。

专利申请CN200510002112.1，名称为“盐酸地尔硫卓在制备解毒剂中的用途”，该专利申请中公开了盐酸地尔硫卓在作为解毒剂方面的新用途，具体地说，可有效治疗四氯化碳中毒性肝炎和兴奋剂毒品可卡因中毒性肝炎等药物性肝炎，并可有效地抑制可卡因诱发的神经兴奋。

现有技术表明，目前还没有注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的国内外相关专利及文献，尽管现在市面上已有注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂出售，但是未提及该产品的制备方法，而且市售产品澄清度及稳定性不好，其中主药含量低，有关物质的含量则高，本发明研究人员为了改善盐酸地尔硫卓的上述性能，通过长期实验研究，发现通过改变配方以及冻干工艺，再配合制备方法的一些改变，能克服上述缺陷，得到澄清度和稳定性好，且主药含量高，有关物质含量地的冻干粉针剂，因此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，所述冻干粉针剂澄清度好，稳定性好，其中的主药含量高。

一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，包括盐酸地尔硫卓和甘露醇，其特征在于，所述的盐酸地尔硫卓与甘露醇的重量比为1∶1-8，优选所述的盐酸地尔硫卓与甘露醇的重量比为1∶3-8，更优选所述的盐酸地尔硫卓与甘露醇的重量比为1∶5-7。

本发明所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂包括：

盐酸地尔硫卓      10.2g

甘露醇            70.0g

注射用水  加至    2000ml

                                     

冻干制成          1000瓶

所述的冻干为：先在温度为-40℃的条件下预冻2-4小时，然后经过10-16小时升温至-5-5℃，再保温12-18小时，之后再逐渐升温至25-30℃，保持3-5小时。

本发明所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂包括：

盐酸地尔硫卓        51.0g

甘露醇              75.0g

注射用水  加至      2000ml

                                    

冻干制成            1000瓶

所述的冻干为：先在温度为-40℃的条件下预冻2-4小时，然后经过10-16小时升温至-5-5℃，再保温12-18小时，之后再逐渐升温至25-30℃，保持3-5小时。

本发明所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂中，所述的注射用水为50-70℃的水，优选所述的注射用水的温度为50-60℃的水。

在现有技术中，存在着盐酸地尔硫卓滴丸以及盐酸地尔硫卓延迟缓释微丸，但并没有注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，其原因可能在于现在技术无法将其制备成为注射用冻干粉针剂，或者是所制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂澄清度及稳定性不好，其中主药含量低，有关物质的含量则高。本发明中，通过将主药原料与一定量的甘露醇进行混合，然后加入注射用水，特别是加入温度为50-70℃的注射用水对其进行溶解，再配合恰当的冻干工艺，使得所制备的注射用盐酸地尔硫卓能克服上述缺陷，是一种质量高的冻干粉针剂。

本发明的另一目的在于提供一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种制备注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

(1)称取处方量的盐酸地尔硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2-2/3的注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；

(2)在上述混合溶液中加入氢氧化钠溶液调节其pH值至5.0±0.05；

(3)在步骤(2)所得的溶液中加入药用活性炭，搅拌均匀后静置，再过滤脱炭，得到脱炭后的滤液；

(4)将脱炭后的滤液用加入注射用水稀释至配置量，搅拌均匀后通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到的滤液装入瓶中并保留出气口；

(5)将步骤(4)所得装入瓶中的滤液进行冷冻干燥：先在温度为-40℃的条件下预冻2-4小时，然后经过10-16小时升温至-5-5℃，再保温12-18小时，之后再逐渐升温至25-30℃，保持3-5小时。

本发明所述的药用活性炭的用量为步骤(2)所得溶液重量的0.05％。

本发明所述的步骤(3)中搅拌的时间为20-40分钟。

本发明所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.05-0.15mol/l。

本发明所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/l。

本发明所述的冷冻干燥包括：

先在-40℃的温度条件下预冻4小时，然后经过12-14小时升温至-5℃～5℃条件下减压真空干燥14-16小时，最后升温至28℃高温干燥4小时，得到所述的冻干粉针剂。

本发明所述的步骤(1)中所述的注射用水的温度为50-70℃，优选所述的注射用水的温度为50-60℃。

具体地说，本发明的制备方法包括：

①、西林瓶的清洗、灭菌

瓶子(低硼硅玻璃管制注射剂瓶)经外包装拆除，将瓶子放入洗瓶输送盘内，开启电源，使瓶子传至洗瓶机内，以50℃～60℃纯化水、注射用水清洗洁净后输送至烘干隧道，经过预热区干燥，高温区350℃灭菌，15分钟灭菌，低温区冷却，进入灌装室备用。

②、丁基橡胶塞的清洗、灭菌

将胶塞放入胶塞漂洗机内，用注射用水漂洗至洁净；移入对开门高效胶塞灭菌烘箱中，进行120℃，2小时的干燥、灭菌，冷却，进入灌装室备用。

③、铝塑组合盖的清洗、灭菌

铝塑盖经外包装拆除，输送入铝塑盖清洗机清洗后，于120℃烘箱中烘120分钟，冷却，备用。

④、精密称取处方量的盐酸地尔硫卓和甘露醇，置于配液罐中，加入适量的注射用水搅拌使其完全溶解；用0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节pH值至5.0±0.05；用0.05％的药用活性炭搅拌吸附30分钟，经0.45um微孔滤膜过滤除炭，滤液经管道输入稀配罐中，加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22um的微孔滤膜进行终端过滤除菌，滤液经管道送入至贮罐中备用，质检人员抽取溶液，进行澄明度、含量、pH值、细菌内毒素测定，合格后的滤液转入罐装间，备用。

⑤、灌装

操作者将检测合格的溶液接入，按检测中间含量调整装量和半加塞质量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每隔15分钟自检一次装量和半加塞质量情况。

⑥、冷冻干燥

将灌装合格品放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：箱内温度降至-40℃左右，保温2-4小时；升华：将冷凝器的温度达到-40℃以下，对整个系统抽真空，经过10-16小时的缓慢升温温度缓慢升温至-5-5℃，保温12-18小时，控制温度和真空度，二次干燥：将温度升至25-30℃，保温3-5小时，压全塞，出厢。

⑦、轧盖

操作者接入冻干好的半成品进行压盖，随时观察扎盖情况，挑出不合格品，将合格品放入交接桶中放至交接窗口。

⑧、灯检

操作者接入轧盖好半成品，挑检出轧盖划伤、变形、喷瓶断层、萎缩等不合格品，将合格品放至交接窗口。

⑨贴签、包装及入库

将合格半成品接入，审核半成品、标签、包装盒无误后进行贴签及包装，包装好的成品经检测合格后入库。

本发明中所述的冷冻，具体来说包括以下步骤：

1、预冻

将药品放入已降温至-40℃的冻干箱冷冻，时间为2-4小时；

预冻的目的是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没有冻实，则抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，没有一定的形状；如果温度过低，则浪费了能源和时间，此外，预冻过程还在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。

由于本品的共融点为-10.5℃，设计冷冻温度为-40℃，而之所以要将冻干箱预先降温至-40℃，是为了加大药品与冻干机中搁板的温差。在实际操作中，装瓶的药品主要是与冻干机中搁板完成热量交换的。搁板温度低，药品与冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶。这些细冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，虽然之后的干燥速率低，但干后复溶性好。否则，不预先降温的话，降温速率慢，形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，虽然有利于提高干燥速率，但干后复溶性差。

冻干箱预先降温所得到的产品复溶性好，产品外观也基本合格，但有少数瓶子的产品略有萎缩，这是由于本发明是采用瓶冻的冻干方法，受热不能做到完全均匀。在降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰界面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。虽然由于设计冷冻温度较低，在很大程度上缩短了结晶时间，同样缩短了溶质迁移时间，大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况，但为了达到更好的效果，本发明优选采用三步法预冻，即将药液从室温先冷却至共融点为-18.6℃左右，进行保温，保温的时间为20-40分钟，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-40℃的冻干箱中，冷冻2-4小时，这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并容易使得药液形成过冷，当能量积累足够时，瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，而且外观饱满、颜色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性更好。

2、升华

药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa左右，关闭冷冻机，给药品升温使冻品温度升至-5-5℃；然后保温12-18小时，升温所需要的时间为10-16小时。升华期可除去90％左右的水分。

升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择-5至5℃，而不是更加接近共融点的温度，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。

此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。

升华期间的压强为10Pa，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为10-12Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行。

3、干燥

一旦产品内冰升华完毕，即可进入干燥阶段。在该阶段虽然产品内不存在冻结冰，但产品内还存在10％左右的水份，为了使产品中残余水份含量符合要求，必须对产品进一步的干燥。

干燥的过程为将药品逐渐至25-30℃保温真空干燥3-5h。

本发明采用上述冻干方法，使得冻干粉针剂稳定性好，含水量低，所得产品质地疏松，使用时加入注射用水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；所得产品剂量可控，外观优良。

本发明所提供的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，其稳定性好，主药含量低，含水量也很低，这样使得产品贮存较长时间也不会变质，从而不会影响药效的发挥。而且，本发明所述的冻干粉针剂质地疏松，使用时加入注射用水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性，稳定性非常好。本发明提供的冻干粉针剂的制备方法，操作简单，采用高温的注射用水(50-70℃)对其进行溶解，再针对本发明中盐酸地尔硫卓的具体特点所提供的冻干工艺，使得所得到的最终产品质量高，稳定性好，含水量低。

具体实施方式

实施例1

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂组成

处方1：(规格：50mg)

组分            含量

盐酸地尔硫卓    51.0g(50mg)

甘露醇          75.0g

注射用水        2000mL

制成            1000瓶

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法如下：

(1)称取处方量的盐酸地尔硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2的50℃注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；

(2)在上述混合溶液中加入0.15mol/l氢氧化钠溶液调节其pH值至5.00；

(3)在步骤(2)所得的溶液中加入药用活性炭，药用活性炭的加入量为溶液重量的0.05％，搅拌20分钟至溶液均匀后静置，再过滤脱炭，得到脱炭后的滤液；

(4)将脱炭后的滤液用加入注射用水稀释至配置量，搅拌均匀后通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到的滤液装入瓶中并保留出气口；

(5)将步骤(4)所得装入瓶中的滤液进行冷冻干燥：先在-40℃的温度条件下预冻4小时，然后经过10小时升温至-5℃，再减压真空干燥保温18小时，最后升温至25℃高温干燥5小时，得到所述的冻干粉针剂。

实施例2

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂组成

处方1：(规格：10mg)

组分                含量

盐酸地尔硫卓        10.2g

甘露醇              70.0g

注射用水            2000ml

制成                1000瓶

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法如下：

(1)称取处方量的盐酸地尔硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的2/3的60℃注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；

(2)在上述混合溶液中加入0.05mol/l氢氧化钠溶液调节其pH值至4.95；

(3)在步骤(2)所得的溶液中加入药用活性炭，药用活性炭的加入量为溶液重量的0.05％，搅拌30分钟至溶液均匀后静置，再过滤脱炭，得到脱炭后的滤液；

(4)将脱炭后的滤液用加入注射用水稀释至配置量，搅拌均匀后通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到的滤液装入瓶中并保留出气口；

(5)将步骤(4)所得装入瓶中的滤液进行冷冻干燥：先在-40℃的温度条件下预冻3小时，然后经过16小时升温至5℃，再减压真空干燥保温12小时，最后升温至30℃高温干燥3小时，得到所述的冻干粉针剂。

实施例3

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂组成

处方1：(规格：10mg)

组分              含量

盐酸地尔硫卓      10.2g

甘露醇            70.0g

注射用水          2000ml

0.1mol/l氢氧化钠溶液适量(pH调节剂)

制成    1000瓶    1000瓶

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法如下：

(1)称取处方量的盐酸地尔硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2的70℃注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；

(2)在上述混合溶液中加入0.1mol/l氢氧化钠溶液调节其pH值至4.95；

(3)在步骤(2)所得的溶液中加入药用活性炭，药用活性炭的加入量为溶液重量的0.05％，搅拌30分钟至溶液均匀后静置，再过滤脱炭，得到脱炭后的滤液；

(4)将脱炭后的滤液用加入注射用水稀释至配置量，搅拌均匀后通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到的滤液装入瓶中并保留出气口；

(5)将步骤(4)所得装入瓶中的滤液进行冷冻干燥：先在-40℃的温度条件下预冻2小时，然后经过13小时升温至-2℃，再减压真空干燥保温15小时，最后升温至28℃高温干燥4小时，得到所述的冻干粉针剂。

实施例4-10除盐酸地尔硫卓与甘露醇的量不一样之外，其它如实施例2，具体见下表：

实施例	盐酸地尔硫卓(g)	甘露醇(g)
			实施例4	10	80
实施例5	10	65
			实施例6	10	50
实施例7	10	40
			实施例8	10	30
实施例9	10	20
			实施例10	10	10

试验例1

此试验例涉及pH值、颜色和澄清度的考察

分别取1支实施例1、2、3所制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，按标示量加水配制成每1毫升含盐酸地尔硫卓0.0051g的水溶液，分别考察其pH值、颜色和澄清度。

pH值测定：取样品依法测定(中国药典2000版二部附录VI H)pH值。

颜色测定：取样品与黄色标准比色液(中国药典2000年版二部附录IX A第一法)比较。

澄清度测定：取样品如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IX B)比较。

试验结果如下表1：

表1  样品外观、pH值、颜色和澄清度的检测结果

试验例2

此试验例涉及稳定性考察

(一)影响因素试验

取1支实施例1所制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂分别进行光照(密闭玻璃瓶，照度4000lx)、高温(60℃)、低温(4℃)试验，放置10天，于第0，5，10天时取样测定各项指标。结果见表2：

表2.影响因素试验结果

(二)加速试验

将实施例1、2、3(分别为样品A、B、C)的样品置于相对湿度(RH)为75％的恒温容器中，于40℃烘箱中恒温放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表3。

表3.加速试验考察结果

(三)室温留样考察

将A、B、C三组样品室温放置，分别于第0、3、6、9、12月取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表4。

表4.室温留样考察结果

上述结果表明，本发明产品注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的稳定性良好，pH值能长时间维持在5.06左右。

Claims (10)

1、一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，其特征在于，所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂由盐酸地尔硫卓10.2g、甘露醇70.0g和注射用水加至2000ml冻干制成1000瓶；所述的冻干为：先在温度为-40℃的条件下预冻2-4小时，然后经过10-16小时升温至-5-5℃，再保温12-1 8小时，之后再逐渐升温至25-30℃，保持3-5小时。

2、一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，其特征在于，所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂由盐酸地尔硫卓51.0g、甘露醇75.0g和注射用水加至2000ml冻干制成1000瓶；所述的冻干为：先在温度为-40℃的条件下预冻2-4小时，然后经过10-16小时升温至-5-5℃，再保温12-18小时，之后再逐渐升温至25-30℃，保持3-5小时。

3、一种制备权利要求1或2所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

(1)称取所述用量的盐酸地尔硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2-2/3的注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；

(2)在上述混合溶液中加入氢氧化钠溶液调节其pH值至5.0±0.05；

(3)在步骤(2)所得的溶液中加入药用活性炭，搅拌均匀后静置，再过滤脱炭，得到脱炭后的滤液；

(4)将脱炭后的滤液用加入注射用水稀释至全量，搅拌均匀后通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到的滤液装入瓶中并保留出气口；

(5)将步骤(4)所得装入瓶中的滤液进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥为：先在温度为-40℃的条件下预冻2-4小时，然后经过10-16小时升温至-5-5℃，再保温12-18小时，之后再逐渐升温至25-30℃，保持3-5小时。

4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的药用活性炭的用量为步骤(2)所得溶液重量的0.05％。

5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中搅拌的时间为20-40分钟。

6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.05-0.15mol/l。

7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/l。

8、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥为：

先在-40℃的温度条件下预冻4小时，然后经过12-14小时升温至-5℃～5℃条件下减压真空干燥14-16小时，最后升温至28℃高温干燥4小时，得到所述的冻干粉针剂。

9、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的注射用水的温度为50-70℃。

10、根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的注射用水的温度为50-60℃。