CN102091045B - 一种供注射用的盐酸地尔硫卓组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种供注射用的盐酸地尔硫卓组合物及其制备方法，该组合物含有盐酸地尔硫卓和甘露醇，其制备方法为1）配制：将盐酸地尔硫卓及甘露醇按重量比例为1:2～6置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）无菌过滤、分装，半加塞；3）真空冷冻干燥，即得。本发明配方简单，工艺先进，质量均一稳定，水分干燥彻底，复溶性能更好。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种供注射用的盐酸地尔硫卓组合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸地尔硫卓组合物可以用于室上性心动过速、手术时异常高血压的急救处置、高血压急症及不稳定心绞痛的治疗。
背景技术
盐酸地尔硫卓化学名称为顺-（+）-5-[（2-二甲氨基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）2,3-二氢-1,5-苯并硫氮卓-4（5H）-酮盐酸盐。
其结构式为：
分子式：C22H26N2O4S·HCl
分子量：450.99。
地尔硫卓是苯噻氮卓类钙拮抗剂，主要是通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙通道功能，抑制细胞外Ca2+水平降低而引起心血管功能的改变。地尔硫卓对冠状血管床具有选择性扩张作用，明显降低冠脉阻力，增加冠脉流量减轻心脏工作负荷和减少心肌耗氧量，改善心肌的能量代谢，并可拮抗麦角新碱和高K+诱发的冠脉痉挛。静脉注射地尔硫卓，可使外周血管扩张，阻力下降，亦可反射性地引起短暂的心率加快和输出量增加。地尔硫卓抑制窦房结和房室结的Ca2+内流，使窦房结自律性下降，房室结传导变慢，延长房室结有效不应期，直接减慢心率，但一般不影响窦房结律。地尔硫卓片剂已广泛应用于冠心病、高血压、心肌病等疾病的治疗。近年来地尔硫卓注射液开始应用于临床，对高血压急症、不稳定心绞痛、快速性房扑、房颤具有起效快、疗效好、安全性高的特点，优于常规的治疗方法，如维拉帕米在治疗心绞痛过程中易产生心动过缓等不良反应。地尔硫卓对心脏房室传导的抑制性影响弱于维拉帕米，同时优于硝苯吡啶，不引起明显的反射性心动过速。在静息时，地尔硫卓主要使心率变慢。
盐酸地尔硫卓稳定性差，临床使用时多采用冻干粉针的制剂形式，地尔硫卓本身溶解性差，因此临床制剂多使用其盐酸盐作为活性成分，众所周知，盐酸是挥发性酸，极易挥发，真空条件下，挥发的速度更快。采用传统冻干工艺，由于盐酸地尔硫卓中部分HCl在高真空条件下被抽走，导致盐酸地尔硫卓成盐不彻底，部分地尔硫卓以碱基的形式存在，临床使用时不能完全溶解，出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，这些现象都表明，采用传统冻干工艺制备的注射用盐酸地尔硫卓中可能存在较多的微小颗粒。在这些颗粒中，直径在5～20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，同时还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，存在较大的临床安全隐患。迫切需要一种避免盐酸挥发，改善盐酸地尔硫卓冻干粉针剂复溶性能的技术方案。
CN95111600.2公开了一种制备地尔硫卓控释片的制备方法，没有解决上述技术缺陷。
CN 03158373.3公开了一种含有钙通道阻滞药地尔硫卓稀释后供静脉注射的注射液，它包含活性化合物盐类地尔硫卓、溶媒、药用配方辅料，没有解决上述技术缺陷。
CN 200810126750.8公开了一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法，所述的冻干粉针剂包括盐酸地尔硫卓和甘露醇，没有解决上述技术缺陷。
CN 200910243023.4公开了一种含有地尔硫卓和中药提取物的协同药用组合物，以及该组合物在制备治疗高血压的药物中的应用，没有解决上述技术缺陷。
现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供供注射用的盐酸地尔硫卓组合物及其制备方法，对盐酸地尔硫卓这种稳定性差需要冻干，同时又极易挥发HCl游离出难溶碱基的药物，本发明可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。
本发明的发明人通过研究实验发现，通过对真空冷冻干燥的主干燥环节分阶段进行适宜的控制，无需显著延长冻干时间，即可有效控制HCl的挥发，获得复溶性能优良的冻干制剂。
首先，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结，通过这一过程，可以使得盐酸地尔硫卓药液冻结成构架牢固而稳定固体，同时具有较大的升华孔道，使得水分能够通畅的被抽走，减少了升华时HCl随水汽被带走的情况。
其次，在升温升华阶段，第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，通过特别对应的温度和真空度控制，使得HCl在温度升高后也不会有明显的挥发。
再次，由于前面的过程已基本完成了主干燥，制品中含水量已经很少，大部分HCl和地尔硫卓以很牢固化学键连接，HCl挥发的风险极低，所以第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，在较短的时间内完成了对残余水分的干燥，使得冻干时间不会显著延长。
最后，制品的最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得，此过程中，仅有极少量的吸附水存在，HCl已几乎不会挥发，较高的干燥温度可以保证制品干燥更加彻底，从而具有更好的稳定性。
通过上述方法可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。
本发明提供的供注射用的盐酸地尔硫卓组合物，具体如下：
一种供注射用的盐酸地尔硫卓组合物，含有盐酸地尔硫卓和甘露醇，按照如下方法制备：
1）配制：将盐酸地尔硫卓及甘露醇按重量比例为1:2～6置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
一种供注射用的盐酸地尔硫卓组合物的制备方法为：
1）配制：将盐酸地尔硫卓及甘露醇按重量比例为1:2～6置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
经冻干的产品中仅含盐酸地尔硫卓、甘露醇和pH调节剂，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。
本发明供注射用的盐酸地尔硫卓组合物及其制备方法，对盐酸地尔硫卓这种稳定性差需要冻干，同时又极易挥发HCl游离出难溶碱基的药物，可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。本发明大大提高了供注射用的盐酸地尔硫卓组合物的复溶性能，制备的供注射用的盐酸地尔硫卓组合物质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。
实施例1：
处方：
盐酸地尔硫卓 100g
甘露醇 200g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例2：
处方：
盐酸地尔硫卓 100g
甘露醇 600g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例3：
处方：
盐酸地尔硫卓 500g
甘露醇 1500g
注射用水 加至 30Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例4：
处方：
盐酸地尔硫卓 500g
甘露醇 2500g
注射用水 加至 40Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例5：
处方：
盐酸地尔硫卓 100g
甘露醇 200g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以10℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例6：
处方：
盐酸地尔硫卓 100g
甘露醇 400g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例7：
处方：
盐酸地尔硫卓 100g
甘露醇 500g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以10℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例8：
处方：
盐酸地尔硫卓 100g
甘露醇 600g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以11℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续5.5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例9：
处方：
盐酸地尔硫卓 500g
甘露醇 1000g
注射用水 加至 30Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4.5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例10：
处方：
盐酸地尔硫卓 500g
甘露醇 1500g
注射用水 加至 30Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以13℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例11：
处方：
盐酸地尔硫卓 500g
甘露醇 2000g
注射用水 加至 35Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以14℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例12：
处方：
盐酸地尔硫卓 500g
甘露醇 3000g
注射用水 加至 40Kg
配制：
将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。
实施例13：
按实施例1～12各分别制备供注射用的盐酸地尔硫卓组合物，再分别检查pH值、复溶性、可见异物、澄清度及不容性微粒，其结果见表1:
从表1可以看出，本发明的技术方案（实施例5～12）与现有技术（实施例1～4）比较，显著提高了盐酸地尔硫卓组合物的复溶性能，在pH值、可见异物、澄清度及不容性微粒的质量控制水平上具有明显优势。
Claims (2)
1.一种供注射用的盐酸地尔硫卓组合物，其特征在于含有盐酸地尔硫卓和甘露醇，按照如下方法制备：
1）配制：将盐酸地尔硫卓及甘露醇按重量比例为1:2～6置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过掺气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过掺气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过掺气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过掺气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
2.一种权利要求1所述的供注射用的盐酸地尔硫卓组合物的制备方法，其特征在于制备方法为：
1）配制：将盐酸地尔硫卓及甘露醇按重量比例为1:2～6置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过掺气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过掺气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过掺气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过掺气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
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