CN104352452A - 一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1600～1800份、甘露醇800～1200份、氢氧化钾300～350份和氧化镁120～160份，配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床使用安全性，适于推广。本发明还提供一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，通过对冷冻干燥工艺步骤，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，使得到的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉制备过程更加规范，产品质量好，稳定性高。

Description

一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是指一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉及其制备方法。

背景技术

注射用门冬氨酸钾镁，适应症为电解质补充药。可用于低钾血症，洋地黄中毒引起的心律失常(主要是室性心律失常)以及心肌炎后遗症、充血性心力衰竭、心肌梗塞等的辅助治疗。门冬氨酸钾镁是门冬氨酸钾盐和镁盐的混合物，为电解质补充药。镁和钾是细胞内的重要阳离子，在多种酶反应和肌肉收缩过程中扮演着重要的角色，细胞内外钾离子、钙离子、钠离子、镁离子浓度的比例影响心肌收缩性。门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用。同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳的代谢，使之生在尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾、镁离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能。镁离子是生成糖原及高能磷酸酯不可缺少的物质，可增强门冬氨酸钾盐的治疗作用。

目前，注射用门冬氨酸钾镁主要采用冻干粉的形式进行保存，但是由于注射用门冬氨酸钾镁冻干粉在制备过程中，步骤控制过程不是很规范，以及参数控制不够精确等问题，导致得到的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的质量不稳定，保存期限因此具有较大波动范围，临床使用风险较大，此外，为了提高药物性能的稳定性，添加多种辅料而导致的副作用也加大了临床使用的风险。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉及其制备方法，配方简单，制备步骤过程更加合理规范，适于推广，得到的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉品质高稳定性好，临床使用安全性高。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1600～1800份、甘露醇800～1200份、氢氧化钾300～350份和氧化镁120～160份，按照下述步骤制备而成：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥。

进一步的，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1700份、甘露醇1000份、氢氧化钾328份和氧化镁140份。

进一步的，所述步骤S2药液配制包括：

S2-1：将甘露醇分散在注射用水中，搅拌至溶解得到澄清液；

S2-2：加入L-门冬氨酸、氢氧化钾和氧化镁，搅拌至完全溶解；

S2-3：调节pH值至6.4～7.6；

S2-4：加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；

S2-5：再次经微孔滤膜过滤得到药液。

进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：

S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～2℃/min，使药液从室温降至-40～-50℃，并保温4～12小时，得到半成品；

S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为10～20帕；

S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-25～-10℃，并保温2～6小时；

S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-5～0℃，并保温12～24小时；

S4-5：进行第三次升温，第三次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至40～60℃，并保温4～12小时。

一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥，其中，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1600～1800份、甘露醇800～1200份、氢氧化钾300～350份和氧化镁120～160份。

进一步的，所述步骤S2药液配制包括：

S2-1：将甘露醇分散在注射用水中，搅拌至溶解得到澄清液；

S2-2：加入L-门冬氨酸、氢氧化钾和氧化镁，搅拌至完全溶解；

S2-3：调节pH值至6.4～7.6；

S2-4：加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；

S2-5：再次经微孔滤膜过滤得到药液。

进一步的，所述步骤S2-4中，先后依次经过0.45μm微孔滤膜进行过滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤脱炭。

进一步的，所述步骤S2-5中，经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到药液。

进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：

S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～2℃/min，使药液从室温降至-40～-50℃，并保温4～12小时，得到半成品；

S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为10～20帕；

S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-25～-10℃，并保温2～6小时；

S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-5～0℃，并保温12～24小时；

S4-5：进行第三次升温，第三次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至40～60℃，并保温4～12小时。

进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：

S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～1℃/min，使药液从室温降至-43～-45℃，并保温6～8小时，得到半成品；

S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为10～15帕；

S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～1℃/min，使半成品逐渐升温至-19～-17℃，并保温3～4小时；

S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.1～1℃/min，使半成品逐渐升温至-2～0℃，并保温18～20小时；

S4-5：进行第三次升温，第三次升温速度为0.1～1℃/min，使半成品逐渐升温至50～55℃，并保温8～10小时。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提供一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉及其制备方法，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，使得到的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉品质高稳定性好，临床使用安全性高，制备过程更加规范，适于推广。此外，本发明的配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床使用安全性。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。

实施例一

本发明提供一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1700g、甘露醇1000g、氢氧化钾328g和氧化镁140g。

注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，包括以下步骤：

S1配方准备；

S2药液配制：

S2-1：将甘露醇分散在注射用水中，搅拌至溶解得到澄清液；

S2-2：加入L-门冬氨酸、氢氧化钾和氧化镁，搅拌至完全溶解；

S2-3：用氢氧化钠溶液调节药液pH值至6.4，有效抑制了配方的水解，提高药物的稳定性；

S2-4：加入药用活性炭，搅拌30分钟使其均匀分散，先后依次经过0.45μm微孔滤膜进行粗滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤脱炭，通过粗滤和精滤的多层次过滤方法以提高制品的品质，药用活性炭用于吸附溶液中的杂质，而不影响药液的其它成分浓度和药性；

S2-5：检验合格后的药液再次经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到合格药液。

本发明步骤S2药液配制过程可提高L-门冬氨酸、氧化镁、氢氧化钾和甘露醇的分散性和溶解性，进而提高药液的质量稳定性。

S3灌装：

调整分装机至规定刻度，将药液灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。

S4冷冻干燥：

S4-1：将装有合格药液的玻璃瓶置于冷冻干燥机制品室层板上，开启干燥箱制冷机，对药液进行降温，降温速度为0.1℃/min，使药液从室温降至-45℃，并保温6小时，待药液完全冻结实，预冻干过程结束，得到半成品，改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；

S4-2：开启真空泵抽真空，对半成品进行进一步冷冻干燥，真空度为10帕；

S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.5℃/min，使半成品逐渐升温至-19℃，并保温4小时，使半成品中的水分完全冻干，改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；

S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.5℃/min，使半成品逐渐升温至0℃，并保温18小时，0℃的保温过渡阶段不仅避免了直接出箱时因温度骤变而导致的玻璃瓶膨胀破裂和产品破坏，而且进一步改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；

S4-5：进行第三次升温，第三次升温速度为1℃/min，使半成品逐渐升温至55℃，并保温8小时，出箱前升温至高于室温温度环境下保温，可以进一步保证药物出箱前的稳定性和出箱后的适应性；

S4-6：进行压力试验合格后，压全胶塞，出箱，冻干结束，得到成品。

本发明在步骤S4冷冻干燥过程中，对每个温度的精确控制，以及保温时长的控制，保证了药物的性能稳定性，提高成品的质量。

S5包装：

扎铝盖、灯检、包装后入库。

实施例二至实施例三

实施例二至实施例三中，注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的组成配方如表1所示，其制备方法均与实施例一相同，将实施例一至实施例三制得的成品在室温条件下继续进行稳定性研究，从表1数据可看出，所得到的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉品质高，稳定性好，成品含水量低，保存期限达到30个月以上。特别是实施例一，当注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的组成配方为L-门冬氨酸1700g、甘露醇1000g、氢氧化钾328g和氧化镁140g时，所得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的稳定性最好，保存期限可达36个月。

表1不同组成配方的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉

实施例	L-门冬氨酸(g)	甘露醇(g)	氢氧化钾(g)	氧化镁(g)	保存期限(月)
						一	1700	1000	328	140	36
二	1800	1200	350	160	32
						三	1600	800	300	120	30

实施例四至实施例六

实施例四至实施例六的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的组成配方均与实施例一相同，制备方法将步骤S2-3中pH值、S4-1至S4-5步骤中的降温、第一次升温、第二次升温以及第三次升温的升温速度、保温温度、保温时间以及真空度替换为如表2所示中的数值，对所得成品在室温条件下继续进行稳定性研究，结果如表2中所示，与现有技术相比，本发明方法采用真空低温冷冻干燥工艺，在密闭容器制取药品，保证药物不易氧化变质，克服生产过程中因高温而导致药物分解的问题，所得到的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉品质高，稳定性好，成品含水量低，保存期限达到28个月以上。特别是实施例一的工艺条件下，所得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的稳定性最好，保存期限可达36个月。

表2不同条件制得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的保存期限

此外，本发明注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备过程中用到的内包材采用以下工艺参数灭菌：

胶塞：于121℃湿热灭菌40分钟；玻璃瓶：于350℃保温不少于6分钟；铝盖：于110℃保温120分钟。

本发明方法采用真空低温冷冻干燥工艺，在密闭容器制取药品，保证药物不易氧化变质，克服生产过程中因高温而导致药物分解的问题，本发明的配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床使用安全性。将本发明方法制得的成品在室温条件下继续进行稳定性研究，所得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉品质高，稳定性好，成品含水量低，延长了保存期限，保存期限甚至可达36个月。

应该理解以上的叙述对于如权利要求所阐述的本发明仅仅是示例和说明性的，并非对其加以限制。根据本文所披露的本发明内容，本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。应该指出的是本发明和实施例仅应被看做为示例，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉，其特征在于，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1600～1800份、甘露醇800～1200份、氢氧化钾300～350份和氧化镁120～160份，按照下述步骤制备而成：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥。

2.如权利要求1所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉，其特征在于，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1700份、甘露醇1000份、氢氧化钾328份和氧化镁140份。

3.根据权利要求1所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉，其特征在于，所述步骤S2药液配制包括：

S2-1：将甘露醇分散在注射用水中，搅拌至溶解得到澄清液；

S2-2：加入L-门冬氨酸、氢氧化钾和氧化镁，搅拌至完全溶解；

S2-3：调节pH值至6.4～7.6；

S2-4：加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；

S2-5：再次经微孔滤膜过滤得到药液。

4.根据权利要求1所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉，其特征在于，所述步骤S4冷冻干燥包括：

S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～2℃/min，使药液从室温降至-40～-50℃，并保温4～12小时，得到半成品；

S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为10～20帕；

S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-25～-10℃，并保温2～6小时；

S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-5～0℃，并保温12～24小时；

S4-5：进行第三次升温，第三次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至40～60℃，并保温4～12小时。

5.一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，其特征在于，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥，其中，按重量份计算其配方组成包括L-门冬氨酸1600～1800份、甘露醇800～1200份、氢氧化钾300～350份和氧化镁120～160份。

6.如权利要求5所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S2药液配制包括：

S2-1：将甘露醇分散在注射用水中，搅拌至溶解得到澄清液；

S2-2：加入L-门冬氨酸、氢氧化钾和氧化镁，搅拌至完全溶解；

S2-3：调节pH值至6.4～7.6；

S2-4：加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；

S2-5：再次经微孔滤膜过滤得到药液。

7.如权利要求6所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-4中，先后依次经过0.45μm微孔滤膜进行过滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤脱炭。

8.如权利要求6所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-5中，经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到药液。

9.如权利要求5所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S4冷冻干燥包括：

S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～2℃/min，使药液从室温降至-40～-50℃，并保温4～12小时，得到半成品；

S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为10～20帕；

S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-25～-10℃，并保温2～6小时；

S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-5～0℃，并保温12～24小时；

S4-5：进行第三次升温，第三次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至40～60℃，并保温4～12小时。

10.如权利要求9所述的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S4冷冻干燥包括：

S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～1℃/min，使药液从室温降至-43～-45℃，并保温6～8小时，得到半成品；

S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为10～15帕；

S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～1℃/min，使半成品逐渐升温至-19～-17℃，并保温3～4小时；

S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.1～1℃/min，使半成品逐渐升温至-2～0℃，并保温18～20小时；

S4-5：进行第三次升温，第三次升温速度为0.1～1℃/min，使半成品逐渐升温至50～55℃，并保温8～10小时。