CN103494779A - 一种注射用炎琥宁粉针制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用炎琥宁冻干粉针制剂，所述制剂按重量份计，所述制剂仅由30-50份炎琥宁和4000份的注射用水制备而成。本发明所述冻干制剂无需加入任何辅料，因处方中仅含有炎琥宁，不但能够可以减少配料步骤，简化生产过程，同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。由于原辅料来源少，就能减少因原辅料带来的有关物质增加的可能，从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带来的隐患及有效成分含量下降给患者带来的疗效问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体的说，涉及一种以炎琥宁作为活性成分的冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术
炎琥宁注射剂具有很好的临床疗效，但由于原料纯度、辅料、工艺等原因，注射剂中会含有大量的杂质（有关物质），这样极大的影响了制剂的安全性，同时会给患者带来很多过敏反应，影响了疗效，严重者会带来过敏性休克，威胁患者的生命。
为了寻求稳定性更高的炎琥宁制剂，现有技术公开了多种优选方案，如：
中国申请CN1824321公开了一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法，该炎琥宁冻干粉针制剂中炎琥宁和锰盐的重量比例为1000∶1-10，其化学稳定性比现有技术有明显的提高。
中国专利ZL200710103795.9公开了一种炎琥宁冻干粉针剂及其制备方法，该粉针剂由炎琥宁、离子缓冲对以及抗氧化剂制成,优选的离子缓冲对采用磷酸盐缓冲对,抗氧化剂选择L-半胱氨酸盐酸盐。该冻干粉针剂由于加入了离子缓冲对以及抗氧化剂,使得其PH环境稳定,氧化速度慢,有效地提高了其保存期。
中国专利ZL201210023256.5公开了一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：先往配料罐加入注射用水，然后加入甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50℃～60℃，然后，往配料罐加入炎琥宁，搅拌30min，待炎琥宁完全溶解后，用0.12mol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6.70～6.85，再加入注射用水，即得配置液；在配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20-30分钟，用装0.8μm微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0.45μm、0.22μm滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0.22μm滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。此方法制备的炎琥宁冻干粉针剂含水量低，不溶性微粒含量低。
中国专利ZL201210113303.5公开了一种安全稳定，杂质含量可控的炎琥宁组合物，其为冻干粉针剂，由炎琥宁，甘露醇，稳定剂，注射用水制成，其中所述的稳定剂是赖氨酸和维生素C的组合。本发明的炎琥宁冻干粉针剂很好地控制了杂质量，在临床上使用安全、质量稳定、可长期贮存的炎琥宁冻干粉针剂。
中国ZL201210168108.2公开了一种稳定的炎琥宁药物组合物，该组合物为冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂加入了右旋糖酐和氯化钠的冻干填充剂组合；本发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性，长期放置过程中有关物质变化小。
上述技术方案均是通过向制剂中加入辅料来提高制剂稳定性的目的，如加入赋形剂、稳定剂等。但实际应用过程中发现，虽然上述技术方案所得冻干制剂的稳定性在一定程度上得到了改善，但由于其处方中辅料的用量过大，导致粉针剂的药用效果一般，且保存时间长后稳定性依然会显著下降。此外辅料的加入增大了不良反应出现的几率，辅料的种类及用量同样也会影响制剂的质量（实际临床中已出现副作用显著的个案），从而限制了其应用。
有鉴于此，寻求一种处方简单，稳定性好且高质量的注射液炎琥宁冻干粉针针剂具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种注射用炎琥宁冻干粉针制剂，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种注射用炎琥宁冻干粉针制剂，按重量份计，所述制剂仅由30-50份炎琥宁和4000份的注射用水制备而成。
进一步地，本发明所述冻干制剂优选按重量份计，所述制剂仅由40份炎琥宁和4000份的注射用水制备而成。
本发明除特别说明外，涉及到的质量体积比以g/ml计。
本发明所述的注射用炎琥宁冻干粉针制剂，炎琥宁的含量为0.08g/单位制剂、0.16g/单位制剂和0.2g/单位制剂。所述的单位制剂的概念为本领域技术人员所理解，如瓶、支等。
本发明所述冻干制剂无需加入任何辅料，因处方中仅含有炎琥宁，不但能够可以减少配料步骤，简化生产过程，同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。由于原辅料来源少，就能减少因原辅料带来的有关物质增加的可能，从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带来的隐患及有效成分含量下降给患者带来的疗效问题。
而本领域技术人员知道，常规的冻干制剂需要使用各种赋形剂来维持制剂的外观、复溶性和稳定性等。发明人在研发初期尝试降低辅料含量和种类或放弃辅料的加入，采用常规的冻干方法制备注射用炎琥宁冻干粉针制剂，结果表明，所得冻干粉针在外观和稳定性方面均无法达到理想效果（具体见试验例）。但发明人在试验过程中却意外发现当仅以炎琥宁作为唯一原料制备冻干粉针时，通过优化冻干方法能显著提高冻干制剂整体的稳定性从而解决本发明要解决的技术问题。
本发明的第二目的即是在于提供一种上述注射用炎琥宁冻干粉针制剂的制备方法，以使本发明在不需要加入任何辅料的情况下，能够得到高质量的冻干粉针。
具体地，本发明采用如下技术方案：
上述冻干粉针制剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量70-80%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6-7；
（2）将溶液温度控制在5-15℃，加入0.05-0.15%针用活性炭，搅拌10-20min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5）冷冻干燥，即得。
其中，所述的pH调节剂为氢氧化钠。
其中，步骤2中搅拌速度为60-65r/min。
优选地，所述步骤2为：将溶液温度控制在10℃，加入0.1%针用活性炭，64r/min低速搅拌15min。
其中，步骤5所述的冷冻干燥具体包括如下步骤：
（5.1）将冷冻箱温度降至-10～-5℃，制品入箱放置20～30min，再将冻干箱以15～25℃/min的速度降温至-45℃，保温1～2h，然后以5～10℃/min速度升温至-10～-5℃，保温0.5～1h，再以20～30℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至5～10Pa，在4～6h内匀速将温度升至-15～-5℃，保温2～4小时；
（5.3）将冻干箱以0.5～1℃/min匀速升温至25℃，保温干燥3～6h，检验合格后即得。
更具体而言，所述方法包括如下步骤：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量70-80%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6-7；
（2）将溶液温度控制在5-15℃，加入0.05-0.15%针用活性炭，以60-65r/min的速度搅拌10-20min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-10～-5℃，制品入箱放置20～30min，再将冻干箱以15～25℃/min的速度降温至-45℃，保温1～2h，然后以5～10℃/min速度升温至-10～-5℃，保温0.5～1h，再以20～30℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至5～10Pa，在4～6h内匀速将温度升至-15～-5℃，保温2～4小时；
（5.3）将冻干箱以0.5～1℃/min匀速升温至25℃，保温干燥3～6h，检验合格后即得。
本发明通过将炎琥宁溶于注射用水中，形成比现有技术常见浓度更低的炎琥宁水溶液，使溶质充分分散，同时，控制在低温下以活性炭进行吸附，能够更充分地去除炎琥宁水溶液中的杂质。此外，本发明相适应地提出了一种冻干方法，结果表明，结合采取本发明的冷冻干燥方法，可以使得冻干制得的药品更加蓬松多孔，显著提高其在临床使用时的复溶性。
作为本发明的最佳实施方式，优选所述方法包括如下步骤：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量75%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6；
（2）将溶液温度控制在10℃，加入0.1%针用活性炭，以64r/min的速度的低速搅拌15min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-8℃，制品入箱放置25min，再将冻干箱以20℃/min的速度降温至-45℃，保温1.5h，然后以8℃/min速度升温至-8℃，保温0.5h，再以25℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至8Pa，在5h内匀速将温度升至-10℃，保温3小时；
（5.3）将冻干箱以0.8℃/min匀速升温至25℃，保温干燥4h，检验合格后即得。
本发明所述的冻干制剂仅以炎琥宁作为唯一原料，避免了辅料的加入可能引发的不良反应，此外，本发明冻干方法科学合理，所得的冻干粉具有理想的外观，同时还能显著提高其在临床使用时的复溶性及保存过程中的稳定性，从而切实确保了患者的用药安全。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1
处方：由以下组成的原料制备成1000瓶：炎琥宁80g，加注射用水至8L；
制备方法：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量75%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6；
（2）将溶液温度控制在10℃，加入0.1%针用活性炭，以64r/min的速度搅拌15min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-8℃，制品入箱放置25min，再将冻干箱以20℃/min的速度降温至-45℃，保温1.5h，然后以8℃/min速度升温至-8℃，保温0.5h，再以25℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至8Pa，在5h内匀速将温度升至-10℃，保温3小时；
（5.3）将冻干箱以0.8℃/min匀速升温至25℃，保温干燥4h，检验合格后即得。
本实施例所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为108nm，孔隙率为98%。
实施例2
处方：由以下组成的原料制备成1000瓶：炎琥宁60g，加注射用水至8L；
制备方法：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量70%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6；
（2）将溶液温度控制在5℃，加入0.05%针用活性炭，以60r/min的速度搅拌10min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的30%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-10℃，制品入箱放置20min，再将冻干箱以15℃/min的速度降温至-45℃，保温1h，然后以5℃/min速度升温至-10℃，保温0.5h，再以20℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至5Pa，在4h内匀速将温度升至-15℃，保温2小时；
（5.3）将冻干箱以0.5℃/min匀速升温至25℃，保温干燥3h，检验合格后即得。
本实施例所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为142nm，孔隙率为94%。
实施例3
处方：由以下组成的原料制备成1000瓶：炎琥宁100g，加注射用水至8L；
制备方法：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量80%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至7；
（2）将溶液温度控制在15℃，加入0.15%针用活性炭，以65r/min的速度搅拌20min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的20%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-5℃，制品入箱放置30min，再将冻干箱以25℃/min的速度降温至-45℃，保温2h，然后以10℃/min速度升温至-5℃，保温1h，再以30℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至10Pa，在6h内匀速将温度升至-5℃，保温4小时；
（5.3）将冻干箱以1℃/min匀速升温至25℃，保温干燥6h，检验合格后即得。
本实施例所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为128nm，孔隙率为96%。
实施例4
处方：由以下组成的原料制备成1000瓶：炎琥宁160g，加注射用水至16L；
制备方法：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量75%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6.5；
（2）将溶液温度控制在12℃，加入0.08%针用活性炭，以64r/min的速度搅拌12min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-7℃，制品入箱放置24min，再将冻干箱以22℃/min的速度降温至-45℃，保温2h，然后以6℃/min速度升温至-8℃，保温0.5h，再以24℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至8Pa，在4h内匀速将温度升至-12℃，保温2小时；
（5.3）将冻干箱以0.6℃/min匀速升温至25℃，保温干燥5h，检验合格后即得。
本实施例所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为115nm，孔隙率为96%。
实施例5
与实施例4相比，本实施例的区别仅在于处方为：由以下组成的原料制备成1000瓶：炎琥宁200g，加注射用水至20L。
本实施例所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为118nm，孔隙率为95%。
实施例6
与实施例4相比，本实施例的区别仅在于处方为：由以下组成的原料制备成1000瓶：炎琥宁80g，加注射用水至8L。
本实施例所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为121nm，孔隙率为95%。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1稳定性试验
1.试验对象
实验组1：本发明实施例1产品；
实验组2：本发明实施例2产品；
实验组3：本发明实施例3产品；
对照组1：中国申请CN1824321公开的实施例1；
对照组2：中国专利ZL201210023256.5公开的实施例1；
对照组3：采用本发明实施例1相同的处方，区别点在于制备工艺不同，具体为：注射用水为5L，冻干过程为：1、板温设置-48℃，保温5小时；2、加热板层，按程序升温：-45℃升温至-10℃，共15小时；由-10℃升温至0℃，共10小时；由0℃后升温至25℃，共6小时；25℃保温5小时；即得。
2.考察项目及方法
考察项目：炎琥宁含量、外观、可见异物、细菌内毒素等。
考察方法为本领域常规手段，具体为本领域技术人员所掌握。
3.试验内容及结果
加速试验：取样品，置于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察各项指标，结果见表1。
长期试验：取样品，置于25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置，分别于第3、6、9、12、18、24月取样，考察各项指标，结果见表2。
表1加速试验结果
表2长期试验结果
4.试验结论
加速试验结果表明：本发明所得注射用炎琥宁冻干粉针制剂在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下，放置6个月，各项检测指标均符合质量标准的规定，且稳定性及外观显著优于各对照组，其中以实施例1的效果最佳。
长期留样试验结果表明：本发明所得注射用炎琥宁冻干粉针制剂于室温条件下放置24个月，各项检测指标与0月比较，均无显著变化，但整体较现有技术有明显改善。
试验例2复溶性试验
本试验例考察了本发明所述的处方及制备工艺对产品复溶性的影响。结果见表3、4。
其中：
实验组1：本发明实施例1产品；
实验组2：本发明实施例2产品；
实验组3：本发明实施例3产品；
对照组1：中国申请CN1824321公开的实施例1；
对照组2：中国专利ZL201210023256.5公开的实施例1；
对照组3：采用本发明实施例1相同的处方，区别点在于制备工艺不同，具体为：注射用水为5L，冻干过程为：1、板温设置-48℃，保温5小时；2、加热板层，按程序升温：-45℃升温至-10℃，共15小时；由-10℃升温至0℃，共10小时；由0℃后升温至25℃，共6小时；25℃保温5小时；即得。
表3、产品复溶性能-溶解性能
表4、产品复溶性能-固体析出
从上表可以看出，本发明所提供的冻干粉针其复溶速度可大幅度提高，尤其在产品放置一段时间后，复溶性能显著优于现有技术产品。此外采用本发明的制备方法制备的产品溶解后更加稳定，不易析出固体物质，从而大大提高了患者的用药安全。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
Claims (10)
1.一种注射用炎琥宁冻干粉针制剂，其特征在于，按重量份计，所述制剂仅由30-50份炎琥宁和4000份的注射用水制备而成。
2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于：按重量份计，所述制剂仅由40份炎琥宁和4000份的注射用水制备而成。
3.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于：所述制剂中，炎琥宁的含量为0.08g/单位制剂、0.16g/单位制剂和0.2g/单位制剂。
4.权利要求1-3任一项所述冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量70-80%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6-7；
（2）将溶液温度控制在5-15℃，加入0.05-0.15%针用活性炭，搅拌10-20min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5）冷冻干燥，即得。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述的pH调节剂为氢氧化钠。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述步骤2中搅拌速度为60-65r/min。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述步骤2为：将溶液温度控制在10℃，加入0.1%针用活性炭，64r/min的速度搅拌15min。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述的冷冻干燥具体包括如下步骤：
（5.1）将冷冻箱温度降至-10～-5℃，制品入箱放置20～30min，再将冻干箱以15～25℃/min的速度降温至-45℃，保温1～2h，然后以5～10℃/min速度升温至-10～-5℃，保温0.5～1h，再以20～30℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至5～10Pa，在4～6h内匀速将温度升至-15～-5℃，保温2～4小时；
（5.3）将冻干箱以0.5～1℃/min匀速升温至25℃，保温干燥3～6h，检验合格后即得。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量70-80%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6-7；
（2）将溶液温度控制在5-15℃，加入0.05-0.15%针用活性炭，以60-65r/min的速度搅拌10-20min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-10～-5℃，制品入箱放置20～30min，再将冻干箱以15～25℃/min的速度降温至-45℃，保温1～2h，然后以5～10℃/min速度升温至-10～-5℃，保温0.5～1h，再以20～30℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至5～10Pa，在4～6h内匀速将温度升至-15～-5℃，保温2～4小时；
（5.3）将冻干箱以0.5～1℃/min匀速升温至25℃，保温干燥3～6h，检验合格后即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
（1）按处方量称取炎琥宁，加入处方量75%的注射用水，搅匀至充分溶解，测定pH值，利用pH调节剂将pH值调至6；
（2）将溶液温度控制在10℃，加入0.1%针用活性炭，以64r/min的速度搅拌15min；
（3）用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜过滤除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗涤活性炭层，合并滤液，过0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜除菌；
（4）检查中间体溶液的含量、澄明度、pH值，分装；
（5.1）将冷冻箱温度降至-8℃，制品入箱放置25min，再将冻干箱以20℃/min的速度降温至-45℃，保温1.5h，然后以8℃/min速度升温至-8℃，保温0.5h，再以25℃/min速度降至-45℃，保温1小时；
（5.2）冻干箱抽真空至8Pa，在5h内匀速将温度升至-10℃，保温3小时；
（5.3）将冻干箱以0.8℃/min匀速升温至25℃，保温干燥4h，检验合格后即得。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106474078A (zh) * | 2015-11-30 | 2017-03-08 | 湖南恒生制药股份有限公司 | 注射用炎琥宁的制备方法 |
| CN110467589A (zh) * | 2019-08-28 | 2019-11-19 | 武汉大学 | 一种炎琥宁无菌原料药的制备方法 |
| CN110496106A (zh) * | 2019-08-20 | 2019-11-26 | 江苏大同盟制药有限公司 | 一种注射用炎琥宁制剂的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101780051A (zh) * | 2008-05-08 | 2010-07-21 | 海南斯达制药有限公司 | 炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法 |
| CN102603684A (zh) * | 2012-01-19 | 2012-07-25 | 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 | 一种无菌炎琥宁及其制备方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101780051A (zh) * | 2008-05-08 | 2010-07-21 | 海南斯达制药有限公司 | 炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法 |
| CN102603684A (zh) * | 2012-01-19 | 2012-07-25 | 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 | 一种无菌炎琥宁及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵慧芳等: "近红外漫反射光谱法快速判别注射用炎琥宁的冻干骨架结构", 《中国医院药学杂志》, vol. 32, no. 15, 31 December 2012 (2012-12-31), pages 1201 - 1203 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106474078A (zh) * | 2015-11-30 | 2017-03-08 | 湖南恒生制药股份有限公司 | 注射用炎琥宁的制备方法 |
| CN110496106A (zh) * | 2019-08-20 | 2019-11-26 | 江苏大同盟制药有限公司 | 一种注射用炎琥宁制剂的制备方法 |
| CN110467589A (zh) * | 2019-08-28 | 2019-11-19 | 武汉大学 | 一种炎琥宁无菌原料药的制备方法 |
| CN110467589B (zh) * | 2019-08-28 | 2023-04-07 | 武汉大学 | 一种炎琥宁无菌原料药的制备方法 |
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