CN110496106A - 一种注射用炎琥宁制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用炎琥宁制剂的制备方法，所述的方法是以炎琥宁作为原料，以注射用水作为溶剂，以活化的活性炭作为吸附剂，其中所述的炎琥宁与注射用水的重量体积比为1:12.5(g/ml)；所述的方法包括如下步骤：1）称取处方量炎琥宁，加入适量注射用水，保持配液温度在20‑30℃范围内，搅拌使溶解，加注射用水至全量；2）加入活化的活性炭，常温下搅拌；活化的活性炭的用量为药液总量的0.2%（g/mL）；3）用1.2um微孔滤膜过滤除炭后经一道0.45um滤膜预过滤，再经两道0.22um滤膜除菌过滤，分装后，按设定的冻干参数冻干。本发明的方法省略了辅料，通过控制配液温度在20‑30℃和采用活化的活性炭，使得制成的制剂有关物质含量及细菌内毒素大大降低，符合质量标准的新要求。

Description

一种注射用炎琥宁制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用炎琥宁制剂的制备方法，属于药剂技术领域。
背景技术
炎琥宁，其化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。是从植物穿心莲提取物的二萜化合物穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐等方法进行结构改造后精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，具有抗菌、解毒、消炎的作用，临床上具有副作用小、无耐药性、疗效可靠的特点。
注射用炎琥宁是炎琥宁的冻干粉剂，为抗病毒药，在临床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，疗效确切，应用广泛。虽然炎琥宁注射剂具有很好的临床疗效，但由于原料纯度、辅料、工艺等原因，注射剂中会含有大量的有关物质，极大的影响了制剂的安全性，同时会给患者带来很多过敏反应，影响了疗效，严重者会带来过敏性休克，威胁患者的生命。
中国专利CN201310460314.5，提供了一种注射用炎琥宁粉针制剂及其制备方法。此发明所述冻干制剂无需加入任何辅料，因处方中仅含有炎琥宁。由于原辅料来源少，就能减少因原辅料带来的有关物质增加的可能，从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带来的隐患及有效成分含量下降给患者带来的疗效问题。
发明人发现，虽然该专利的技术方案中其没有添加辅料，但是存在如下不足：
1)考察项目中未包含有关物质检测项，不能判定采用所述方法能显著降低本品杂质。
2)该专利的申请日期为2013.09.30，但注射用炎琥宁粉针制剂的质量标准于2018.05.15进行了提高，关键检测项目，包括有关物质及含量的检验方法均发生了变化，标准限度均进行相应的提高。原有的生产技术生产出来的产品已不能满足新标准的要求。
3)新标准实施后，药物安全性检测指标发生了变化，由热原变更为细菌内毒素。发明人在实际生产过程中发现，活性炭在存放过程中吸附能力会下降，去除细菌内毒素的效果会大大降低，但发明人发现活性炭在使用前经活化后，吸附能力可恢复至原有水平。所述专利中，评价指标未包含细菌内毒素，且活性炭未活化，不能保证所述工艺能有效去除细菌内毒素。
4)现有技术的专利中产品采用的是无菌生产工艺，除菌过滤方式为经0.22um微孔滤膜除菌，除菌过滤工序简单，但如配液后药液的微生物过载，单仅用0.22um微孔滤膜除菌无法保证终产品的无菌性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种注射用炎琥宁制剂的制备方法。
发明人意外地发现，仅仅使用炎琥宁、注射用水和活性炭(其中，注射用水在冷冻干燥工序中去除，活性炭吸附完细菌内毒素后采用1.2um微孔滤膜过滤去除)，不使用辅料，只要控制配液温度为20-30℃，制得的制剂产品的有关物质可能够大幅降低，可保证生产产品的有关物质符合质量标准要求。
发明人还意外地发现，活化的活性炭也能够有助于减少注射用炎琥宁制剂中的细菌内毒素。
本发明的技术方案如下：
一种注射用炎琥宁制剂的制备方法，所述的方法是以炎琥宁作为原料，以注射用水作为溶剂，以活化的活性炭作为吸附剂，其中所述的炎琥宁与注射用水的重量体积比为1:12.5(g/ml)；
所述的方法包括如下步骤：
1)称取处方量炎琥宁，加入适量注射用水，保持配液温度在20-30℃范围内，搅拌使溶解，加注射用水至全量；
2)加入活化的活性炭，常温下搅拌；活化的活性炭的用量为药液总量的0.2％(g/mL)；
3)用1.2um微孔滤膜过滤除炭后经一道0.45um滤膜预过滤，再经两道0.22um滤膜除菌过滤，分装后，按设定的冻干参数冻干；其中，1.2um微孔滤膜的作用是去除活性炭，0.45um滤膜的作用是降低药液除菌过滤前的微生物负载，减轻除菌过滤滤膜的压力；两道0.22um滤膜的作用是双重保证除菌过滤。
所述的冻干曲线为：隔板温度降至-45℃，维持3-4小时；抽真空，真空控制20±10Pa，将隔板升温至-5℃，维持5小时；升温至5℃，维持7小时；升温至15℃，维持6小时；升温28℃，维持4-6小时，最后真空压塞，冻干结束。
所述的活化的活性炭的制备方法如下：180℃烘活性炭2小时，得到活化的活性炭。
本发明具有如下技术效果：本发明的方法省略了辅料，通过控制配液温度在20-30℃和采用活化的活性炭，使得制成的制剂有关物质含量及细菌内毒素大大降低，符合质量标准的新要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地详细说明。
本发明的活性炭购自上海活性炭厂有限公司。
实施例1
本实施例的注射用炎琥宁制剂的制备方法，是以炎琥宁作为原料，以注射用水作为溶剂，以活化的活性炭作为吸附剂，其中所述的炎琥宁与注射用水的重量体积比为1:12.5(g/ml)；
制备过程如下：
1)称取200g炎琥宁，加入适量注射用水，保持配液温度在20-30℃范围内，搅拌使溶解，加注射用水至2500mL；
2)按药液总量的0.2％(g/mL)加入活化的活性炭，常温下搅拌；
3)用1.2um微孔滤膜过滤除炭后经一道0.45um滤膜预过滤，再经两道0.22um滤膜除菌过滤后，分装于经灭菌的西林瓶中，半压塞，按设定的冻干参数冻干后全压塞、轧盖、贴标、装小盒、大箱。
所述的冻干曲线为：隔板温度降至-45℃，维持3-4小时；抽真空，真空控制20±10Pa，将隔板升温至-5℃，维持5小时；升温至5℃，维持7小时；升温至15℃，维持6小时；升温28℃，维持4-6小时。最后真空压塞，冻干结束。
活化的活性炭的制备方法如下：180℃烘活性炭2小时，得到活化的活性炭。
对照例1
本对照例的注射用炎琥宁制剂的制备方法，是以炎琥宁作为原料，以注射用水作为溶剂，以活性炭作为吸附剂，其中所述的炎琥宁与注射用水的重量体积比为1:12.5(g/ml)；
制备过程如下：
1)称取200g炎琥宁，加入适量注射用水，保持配液温度在40-50℃范围内，搅拌使溶解，加注射用水至2500mL；
2)按药液总量的0.2％(g/mL)加入活性炭，常温下搅拌；
3)用1.2um微孔滤膜过滤除炭后经一道0.45um滤膜预过滤，再经两道0.22um滤膜除菌过滤后，分装于经灭菌的西林瓶中，半压塞，按设定的冻干参数冻干后全压塞、轧盖、贴标、装小盒、大箱。
所述的冻干曲线为：隔板温度降至-45℃，维持3-4小时；抽真空，真空控制20±10Pa，将隔板升温至-5℃，维持5小时；升温至5℃，维持7小时；升温至15℃，维持6小时；升温28℃，维持4-6小时。最后真空压塞，冻干结束。
对照例2
本对照例的注射用炎琥宁制剂，制备方法与对照例1相同，区别仅为将对照例1的吸附剂活性炭替换成活化的活性炭。
活化的活性炭制备方法如下：180℃烘活性炭2小时，得到活化的活性炭。
对照例3
本对照例的注射用炎琥宁制剂，制备方法与对照例1相同，区别仅为将对照例1的配液温度40-50℃替换成20-30℃。
实施例2效果验证
本实施例对实施例1、对照例1、对照例2和对照例3制备的注射用炎琥宁进行效果验证。
注射用炎琥宁标准提升后前后的质量标准对比表如下：
表1注射用炎琥宁关键质量指标新旧标准对比
对实施例1、对照例1、对照例2和对照例3制备的注射用炎琥宁制剂，按照新标准检验，得到的结果如表2所示。
表2不同工艺制得的注射用炎琥宁检测结果对比
从表2的对比结果可以看出，采用本发明的实施例1的配液温度为20-30℃并且以活化的活性炭作为吸附剂制得的注射用炎琥宁，有关物质水平明显降低且合格，细菌内毒素检验指标亦合格。
实施例3
本实施例是对照例3和本发明的实施例1制成产品的稳定性比较，重点关注有关物质以及含量的变化趋势。对照例1和对照例2制得的产品有关物质已经超过了标准限度，故不进行后续的稳定性试验。
将对照例3和实施例1制得的注射用炎琥宁在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检测其性状、溶液的澄清度与颜色、有关物质(单杂、总杂)、细菌内毒素、无菌、含量。结果如表3所示。
表3 40±2℃，相对湿度75％±5％加速留样稳定性数据
将对照例3和实施例1制得的注射用炎琥宁在温度25±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，分别于第0、3、6、9、12个月取样检测其性状、溶液的澄清度与颜色、有关物质(总杂、单杂)、细菌内毒素、无菌、含量。结果如表4所示。
表4 25±2℃，相对湿度60％±10％长期留样稳定性数据
从表3和表4的加速和长期试验数据可以看出，采用本发明的配液温度为20-30℃和加入活化后的活性炭工艺后，性状、溶液的澄清度与颜色、有关物质、细菌内毒素、无菌含量均无显著变化；采用配液温度为20-30℃和未加活化后的活性炭工艺后，细菌内毒素在0月时就已经不合格，性状、溶液的澄清度与颜色、有关物质、无菌、含量未有显著的变化。
本发明实施例1所得注射用炎琥宁符合新标准要求且稳定性较高。

Claims (2)

1.一种注射用炎琥宁制剂的制备方法，其特征在于，所述的方法是以炎琥宁作为原料，以注射用水作为溶剂，以活化的活性炭作为吸附剂，其中所述的炎琥宁与注射用水的重量体积比为1:12.5(g/ml)；
所述的方法包括如下步骤：
1）称取处方量炎琥宁，加入适量注射用水，保持配液温度在20-30℃范围内，搅拌使溶解，加注射用水至全量；
2）加入活化的活性炭，常温下搅拌；活化的活性炭的用量为药液总量的0.2%（g/mL）；
3）用1.2um微孔滤膜过滤除炭后经一道0.45um滤膜预过滤，再经两道0.22um滤膜除菌过滤，分装后，按设定的冻干参数冻干；
所述的冻干曲线为：隔板温度降至-45℃，维持3-4小时；抽真空，真空控制20±10Pa，将隔板升温至-5℃，维持5小时；升温至5℃，维持7小时；升温至15℃，维持6小时；升温28℃，维持4-6小时，最后真空压塞，冻干结束。
2.根据权利要求1所述的注射用炎琥宁制剂的制备方法，其特征在于，所述的活化的活性炭的制备方法如下：180℃烘活性炭2小时，得到活化的活性炭。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103494779A (zh) * 2013-09-30 2014-01-08 悦康药业集团有限公司 一种注射用炎琥宁粉针制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘希涛: "《活化过硫酸盐在环境污染控制中的应用》", 30 April 2018, 中国环境出版集团 *

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