CN102579370A - 含左卡尼汀衍生物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及固体状态和液体状态下均稳定的含左卡尼汀衍生物的药物组合物和制备该组合物的方法。该组合物包括II型和/或III型晶型的氯化乙酰左卡尼汀、适当的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

Description

含左卡尼汀衍生物的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明为在先申请号201110457777.7的分案申请。本发明涉及含有左卡尼汀衍生物的药物组合物以及制备这种组合物的方法。本发明的药物组合物包含II型和/或III型氯化乙酰左卡尼汀、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

背景技术

左卡尼汀(L-carnitine，LC)是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。

而乙酰左卡尼汀(Acetyl-L-carnitine)即乙酰左旋肉碱，是左卡尼汀的乙酰化形式，也是一种天然存在于脑、肝、肾等组织中的类维生素类物质，其结构与乙酰胆碱相似，是人体脑中乙酰胆碱合成的内源性底物，具有神经保护和细胞线粒体保护作用。它能积极参与细胞内线粒体的能量代谢，矫正线粒体的DNA转录。因此乙酰左卡尼汀可防止神经系统老化和退化过程。由于它能刺激神经细胞生成蛋白质核心的细胞膜，并能释放出神经介质-乙酰胆碱，因而具有促进记忆力的改善，提高识别能力的作用，能够有效治疗和预防老年性痴呆，其临床应用多采用盐酸盐形式，即：氯化乙酰左卡尼汀，(2R)-2-乙酰氧基-3-羧基丙基-N，N，N-三甲基氯化铵，结构如下：

在文献Helvetica Chimica Acta，1987，70：2085-2064中报道了氯化乙酰左卡尼汀的合成方法以及其红外光谱数据，然而并未提及其晶型相关的数据，我们将它的晶型命名为I型，而且用该方法制备的I型氯化乙酰左卡尼汀的纯度并不理想。

而之前氯化乙酰左卡尼汀在用于静脉给药时，在没有用于灭菌目的的赋形剂存在的情况下通过冷冻干燥可变为无定形粉末。但是由于氯化乙酰左卡尼汀的易降解特性，这些粉末需要在低温条件下进行制备和加工，需要特殊的设备和操作，因而加工成本比较昂贵。基于结晶固体在通常情况下具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性的特性。我们在在先专利申请(201110457777.7)中提供了一种不同于I型的II型和III型氯化乙酰左卡尼汀的结晶固体形式以及用于制备这类结晶固体形式的方法。

发明内容

本发明提供了一种含有结晶型固体氯化乙酰左卡尼汀的药物组合物以及该组合物的制备方法。本发明涉及的药物组合物包含有II型和/或III型氯化乙酰左卡尼汀、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或者缓冲剂。该组合物在固体和液体状态下的稳定性均良好。

本发明的固体状态组合物包括含有氯化乙酰左卡尼汀、适当的赋形剂以及碱或缓冲剂的冻干粉针或冻干块。本发明的组合物也包括溶液，例如在冻干前的溶液，其中包含氯化乙酰左卡尼汀、适当的赋形剂以及碱或缓冲剂。

本发明中适当的赋形剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖苷中的一种或几种，组合物中氯化乙酰左卡尼汀与赋形剂的质量比在约1∶0.2至约1∶5之间。一些实施方案中，氯化乙酰左卡尼汀与赋形剂的质量比在约1∶0.5至约1∶2之间。

本发明的组合物，其所用的碱或者缓冲剂包括任何能将氯化乙酰左卡尼汀/适当的赋形剂溶液的pH调节至约4.0-7.0、4.5-6.5或约5.0-6.0的药学上可接受的碱或者缓冲剂。一些实施方案中，碱或者缓冲剂包括NaOH和NaHCO3。

本发明的组合物可以经过多种可接受的方法制备。下列所述的方法是示例性的，不意味着对本发明进行限制。

在本发明的一个方法中，将氯化乙酰左卡尼汀和适量的赋形剂在水中溶解制成溶液，然后通过加入适量的碱或缓冲剂调节溶液pH至合适的范围内，最后将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。

在制备用于冻干的本发明的氯化乙酰左卡尼汀/适当的赋形剂溶液时，溶液中加入适量的碱或缓冲剂，以获得约4.0-7.0的pH，优选约4.5-6.5，更优选约5.0-6.0。

本发明的溶液的冻干可以用任何药学上可接受的方法完成。下面所述的方法是示例性的，不意味着对本发明进行限制。

在本发明的一个方法中，氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的溶液冻干，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-45℃，保温2～4小时，保温期间冻干机的后箱温度降至-40℃～-50℃；在升华干燥过程中，在抽真空条件下，以每小时3～5℃升温升华，升华结束后再以一定的升温速度继续升温至30℃～50℃，保温2～4小时，直至制品干燥。

该氯化乙酰左卡尼汀药物组合物组方合理，制剂疏松多孔而复溶性好，水分低，纯度高，符合国家标准。其生产全过程无菌操作，采用微孔过滤除菌，低温干燥，产品不被破坏，真空或惰性气体填充，不易发生氧化，贮存时间长，稳定性好，有效期长，便于运输、贮存。

下面几个实施例举例说明了本发明的不同实施方案，但对本发明没有任何限制。

实施例1：0.5g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

氯化乙酰左卡尼汀(II型和/或III型)          590g

甘露醇                                    1000g

注射用水                                  加至8000mL，共制成1000支

其中，氯化乙酰左卡尼汀为主药，本实施例中规格为每瓶含乙酰左卡尼汀(C₉H₁₇NO₄)0.5g。甘露醇作为该氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的骨架支撑部分。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

a.按实施例1制剂处方配料，取氯化乙酰左卡尼汀590g和甘露醇1000g，加适量注射用水溶解后，加入适量的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～6.0，搅拌均匀，再补加注射用水至8000ml。

b.将配好的溶液，加入0.05％量的针用活性炭，搅拌20分钟，溶液脱炭过滤后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量。

c.将药液分装于20mL西林瓶中，每瓶装8mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高3～5℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例2：0.5g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

氯化乙酰左卡尼汀(II型和/或III型)        590g

乳糖                                    800g

注射用水                                加至8000mL，共制成1000支

其中，氯化乙酰左卡尼汀为主药，本实施例中规格为每瓶含乙酰左卡尼汀(C₉H₁₇NO₄)0.5g。乳糖作为该氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的骨架支撑部分。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

a.按实施例2制剂处方配料，取氯化乙酰左卡尼汀590g和乳糖800g，加适量注射用水溶解后，加入适量的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～6.0，搅拌均匀，再补加注射用水至8000ml。

b.将配好的溶液，加入0.05％量的针用活性炭，搅拌20分钟，溶液脱炭过滤后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量。

c.将药液分装于20mL西林瓶中，每瓶装8mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高3～5℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例3：0.5g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

氯化乙酰左卡尼汀(II型和/或III型)            590g

山梨醇                                      1000g

注射用水                                    加至8000mL，共制成1000支

其中，氯化乙酰左卡尼汀为主药，本实施例中规格为每瓶含乙酰左卡尼汀(C₉H₁₇NO₄)0.5g。山梨醇作为该氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的骨架支撑部分。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

a.按实施例3制剂处方配料，取氯化乙酰左卡尼汀590g和山梨醇1000g，加适量注射用水溶解后，加入适量的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～6.0，搅拌均匀，再补加注射用水至8000ml。

b.将配好的溶液，加入0.05％量的针用活性炭，搅拌20分钟，溶液脱炭过滤后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量。

c.将药液分装于20mL西林瓶中，每瓶装8mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高3～5℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例4：0.5g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

氯化乙酰左卡尼汀(II型和/或III型)            590g

右旋糖苷                                    500g

注射用水                                    加至4000mL，共制成1000支

其中，氯化乙酰左卡尼汀为主药，本实施例中规格为每瓶含乙酰左卡尼汀(C₉H₁₇NO₄)0.5g。右旋糖苷作为该氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的骨架支撑部分。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

a.按实施例4制剂处方配料，取氯化乙酰左卡尼汀590g和右旋糖苷500g，加适量注射用水溶解后，加入适量的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～6.0，搅拌均匀，再补加注射用水至4000ml。

b.将配好的溶液，加入0.05％量的针用活性炭，搅拌20分钟，溶液脱炭过滤后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量。

c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高3～5℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例5：0.5g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

其中，氯化乙酰左卡尼汀为主药，本实施例中规格为每瓶含乙酰左卡尼汀(C₉H₁₇NO₄)0.5g。甘露醇和乳糖作为该氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的骨架支撑部分。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

a.按实施例5制剂处方配料，取氯化乙酰左卡尼汀590g、甘露醇500g和乳糖500g，加适量注射用水溶解后，加入适量的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～6.0，搅拌均匀，再补加注射用水至8000ml。

b.将配好的溶液，加入0.05％量的针用活性炭，搅拌20分钟，溶液脱炭后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量。

c.将药液分装于20mL西林瓶中，每瓶装8mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高3～5℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例6：0.5g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

其中，氯化乙酰左卡尼汀为主药，本实施例中规格为每瓶含乙酰左卡尼汀(C₉H₁₇NO₄)0.5g。葡萄糖和乳糖作为该氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的骨架支撑部分。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

a.按实施例6制剂处方配料，取氯化乙酰左卡尼汀590g、葡萄糖500g和乳糖500g，加适量注射用水溶解后，加入适量的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～6.0，搅拌均匀，再补加注射用水至8000ml。

b.将配好的溶液，加入0.05％量的针用活性炭，搅拌20分钟，溶液脱炭后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量。

c.将药液分装于20mL西林瓶中，每瓶装8mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高3～5℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

对上述示例1的制备方法生产的组合物样品，进行影响因素试验、加速试验和长期试验，结果如下：

表1光照试验结果

表2光照试验结果

表3高温试验结果(40℃)

表4高温试验结果(40℃)

表5加速试验结果

表6加速试验结果

表7长期试验结果

表8长期试验结果

以上结果表明：本发明制备的组合物，在4500Lx光照条件下考察10天，各项理化指标未有明显变化；在高温40℃条件下考察10天，有关物质明显增加，含量稍有下降，其它各项理化指标未有明显变化；在模拟上市包装条件下，于25℃±2℃条件下保存6个月，有关物质略有增加，含量略有降低，其它各项理化指标均无明显变化；长期试验18个月，各项考察项目与0月比较，溶液的澄清澄清无色，符合质量标准，有关物质稍有所增加，含量略有降低，其余各项理化性质基本稳定。

Claims (10)

1.一种含有左卡尼汀衍生物的药物组合物，其特征在于该组合物含有活性物质氯化乙酰左卡尼汀、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，活性物质氯化乙酰左卡尼汀的晶型为II型和/或III型。

3.权利要求1所述的药物组合物，其所用的赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖苷中的一种或几种。

4.权利要求3所述的药物组合物，其所用的赋形剂为甘露醇。

5.权利要求4所述的药物组合物，其所用赋形剂甘露醇的用量为1.0g/瓶。

6.权利要求1所述的药物组合物，其所用的碱或者缓冲剂选自NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃中的一种或几种。

7.权利要求6所述的药物组合物，其所用的碱或者缓冲剂为NaHCO₃/NaOH。

8.一种含有氯化乙酰左卡尼汀的药物组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于采用如下步骤：

a.按照制剂处方，将适量的注射用水加入配液桶中，加入氯化乙酰左卡尼汀和甘露醇，搅拌溶解。

b.缓慢加入处方量NaHCO₃，并充分搅拌，再以一定浓度的NaOH溶液调节溶液pH值至4.0-7.0。

c.加入0.05％的针剂用活性炭，搅拌20min，药液经脱炭过滤和除菌过滤，滤液经质检合格后，分别按每瓶8m1分装于20m1西林瓶中，冻干，无菌封盖，包装即得。

9.权利要求8所述的药物组合物制备方法，其特征在于以NaHCO₃/2％NaOH调节pH值至4.0-7.0。

10.权利要求8所述的药物组合物制备方法，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-45℃，保温2～4小时，保温期间冻干机的后箱温度降至-40℃～-50℃；在升华干燥过程中，在抽真空条件下，以每小时3～5℃升温升华，升华结束后再以一定的升温速度继续升温至30℃～50℃，保温2～4小时，直至制品干燥。