CN105055345B - 烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法，该烟酸占替诺冻干粉针由烟酸占替诺、羟丙基‑β‑环糊精、甘露醇、pH调节剂制成，烟酸占替诺与羟丙基‑β‑环糊精的质量比为1:1～2，pH调节剂为1mol/L NaOH水溶液。通过稳定剂的加入，制得的烟酸占替诺成品质量稳定、成本低、收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法。
背景技术
烟酸占替诺适用于治疗脑血管障碍性疾病(如脑血栓形成、脑栓塞、脑外伤后遗症、脑手术后遗症、中风后遗症、颈动脉阻塞所致的缺氧性脑软化症、老年脑功能障碍等)、冠心病、狭心症、心肌梗塞后(预防复发)、心肌炎、偏头痛、耳病性眩晕症、肢端动脉痉挛症、间歇跛行症、糖尿病性坏疽、血栓性静脉炎、静脉曲张溃疡、肺栓塞、褥疮、冻疮和高血脂等。
公开号为CN 102514755 A的中国专利申请公开了一种软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：取注射用水总量的85-95％，加热至85-95℃，通入氮气，冷却注射用水至30-35℃，加入烟酸占替诺和氯化钠配制注射液，溶解后加入活性炭，搅拌，补足注射用水；过滤除去活性炭，调节pH至6.8-7.4；软袋灌装，封口，灭菌；其中，配制、灌装、灭菌均在氮气环境下进行，灭菌前采用阻氧膜对封口的软袋进行真空封闭。该烟酸占替诺采用氯化钠注射液的形式进行使用，制备方法较为简单，然而杂质含量较多，并且稳定性不足。
尽管烟酸占替诺及其冻干粉针制剂现行的制备方法较简单，上市产品和专利也不少，但不可控因素太多，常会含有较多的杂质，影响了药物的安全性。为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，有必要开发一种工艺简单，无需任何特殊设备就能完成的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法，该烟酸占替诺冻干粉针杂质含量更少，主药含量更高，并且稳定性增加。
一种烟酸占替诺注射用组合物，包括烟酸占替诺、羟丙基-β-环糊精和甘露醇，所述的烟酸占替诺、羟丙基-β-环糊精和甘露醇的质量比为1：1.5～2：1.0～1.2。
作为优选，所述的烟酸占替诺、羟丙基-β-环糊精和甘露醇的质量比为1：1.5～2：1。
作为优选，所述的烟酸占替诺注射用组合物还包括甘露醇，甘露醇与烟酸占替诺的质量比为1：1。
本发明还提供了一种烟酸占替诺冻干粉针，由所述的烟酸占替诺注射用组合物制备得到。
作为优选，每1000瓶烟酸占替诺冻干粉针的处方组成为：
本发明还提供了一种所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)在10～20℃温度下，依次将羟丙基-β-环糊精、甘露醇和烟酸占替诺溶解于注射用水中，然后用氢氧化钠水溶液调节pH至6.1～6.5，再加入活性炭充分搅拌后，经过过滤除炭和过滤除菌得到半成品原液；
(2)将步骤(1)得到的半成品原液分装后放入冻干箱中，经过如下冻干过程得到所述的烟酸占替诺冻干粉针：
(a)预冻：在-30℃～-40℃时预冻1-3小时；
(b)升华：在小于14Pa的压力下，0℃～-10℃时进行升华，直到冰晶消失后再保持1-5小时；
(c)加热干燥：升温至20℃～25℃并在该温度范围保持1-5小时进行加热干燥，得到成品。
作为优选，步骤(1)中，所述的氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L，调pH值时，保持药液的温度为15～20℃。
作为优选，步骤(1)中，所述的活性炭的质量为药液质量的0.05～0.15％。
作为优选，步骤(1)中，过滤除炭采用Φ0.45μm微孔滤膜，过滤除菌采用Φ0.22μm微孔滤膜。
本发明的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)称取注射用水全量的80％加入配液罐中，加入羟丙基-β-环糊精和甘露醇使其溶解，夹层通入冷却水冷却至18℃，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加注射用水(用另一台配液罐冷却至18℃)至全量，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.1--6.5；加入配制药液总量0.1％的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0.22μm微孔滤膜除菌过滤处理，所半成品原液分装于西林瓶中，半盖胶塞；
(2)a、预冻：把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-30℃～-40℃时保持1-3小时；
b、升华：抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0℃～-10℃并保持，直到冰晶消失后再保持1-5小时；
c加热干燥：升华干燥结束后，进行升温至20℃～25℃并在该温度范围保持1-5小时，成品合格后封口、包装入库。
同现有技术相比，本发明在制备过程中加入了羟丙基-β-环糊精和甘露醇进行保护，同时控制配制步骤，配制温度和溶液pH，和现有技术相比提高了原料利用率，降低了生产成本。另外产品的稳定性好，有利于大批量生产，便于储存和市场销售。
具体实施方式
实施例1
处方组成(规格：0.6g)1000瓶：
制备方法：
称取注射用水全量的80％加入配液罐中，加入羟丙基-β-环糊精和甘露醇使其溶解，夹层通入冷却水冷却至18℃，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加注射用水(用另一台配液罐冷却至18℃)至全量，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.1～6.5；加入配制药液总量0.1％的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0.22μm微孔滤膜除菌过滤处理，所得半成品原液分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。
冻干过程如下：把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-40℃时保持2小时；抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0℃～-10℃并保持，直到冰晶消失后再保持3小时；升华干燥结束后，进行升温至25℃并在该温度范围保持3小时，成品合格后封口、包装入库。
实施例2
处方组成(规格：0.6g)1000瓶：
制备方法：
称取注射用水全量的80％加入配液罐中，加入羟丙基-β-环糊精和甘露醇使其溶解，夹层通入冷却水冷却至18℃，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加注射用水(用另一台配液罐冷却至18℃)至全量，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.1～6.5；加入配制药液总量0.1％的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0.22μm微孔滤膜除菌过滤处理，所得半成品原液分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。
把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-30℃时保持3小时；抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0℃～-10℃并保持，直到冰晶消失后再保持4小时；升华干燥结束后，进行升温至20℃并在该温度范围保持4小时，成品合格后封口、包装入库。
对比例1
除了不加入羟丙基-β-环糊精，其余步骤同实施例1。
对比例2
除了不加入甘露醇，其余步骤同实施例1。
对比例3
除了不加入羟丙基-β-环糊精与甘露醇，其余步骤同实施例1。
对比例4
将甘露醇替换为等重量的甘氨酸，其余步骤同实施例1。
对实施例1～2所制备的烟酸占替诺冻干粉针与对比例1～4制备的烟酸占替诺冻干粉针分别进行长期9个月质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药典》2005年版第二部，结果见表1：
表1烟酸占替诺质量检测结果
可见，本发明制得的烟酸占替诺冻干粉针的各项指标符合规定，其中有关物质的含量、主药含量及水分均优于现有技术，其中，单独添加羟丙基-β-环糊精和甘露醇时，对冻干粉针的效果的改善效果都不佳；将甘露醇替换为甘氨酸时，性能也明显下降。
Claims (7)
1.一种烟酸占替诺注射用组合物，其特征在于，包括烟酸占替诺、羟丙基-β-环糊精和甘露醇，所述的烟酸占替诺、羟丙基-β-环糊精和甘露醇的质量比为1：1.5～2：1。
2.一种烟酸占替诺冻干粉针，其特征在于，由权利要求1所述的烟酸占替诺注射用组合物制备得到。
3.一种如权利要求2所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在10～20℃温度下，依次将羟丙基-β-环糊精、甘露醇和烟酸占替诺溶解于注射用水中，然后用氢氧化钠水溶液调节pH至6.1～6.5，再加入活性炭充分搅拌后，经过过滤除炭和过滤除菌得到半成品原液；
(2)将步骤(1)得到的半成品原液分装后放入冻干箱中，经过如下冻干过程得到所述的烟酸占替诺冻干粉针：
(a)预冻：在-30℃～-40℃时预冻1-3小时；
(b)升华：在小于14Pa的压力下，0℃～-10℃时进行升华，直到冰晶消失后再保持1-5小时；
(c)加热干燥：升温至20℃～25℃并在该温度范围保持1-5小时进行加热干燥，得到成品。
4.根据权利要求3所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L，调pH值时，保持药液的温度为15～20℃。
5.根据权利要求4所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的活性炭的质量为药液质量的0.05～0.15％。
6.根据权利要求4所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，过滤除炭采用Φ0.45μm微孔滤膜，过滤除菌采用Φ0.22μm微孔滤膜。
7.根据权利要求4所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取注射用水全量的80％加入配液罐中，加入羟丙基-β-环糊精和甘露醇使其溶解，夹层通入冷却水冷却至18℃，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加剩余注射用水，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.1～6.5；加入配制药液总量0.1％的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0.22μm微孔滤膜除菌过滤处理，得到半成品原液分装于西林瓶中，半盖胶塞；
(2)预冻：把分装后的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-30℃～-40℃时保持1-3小时；
(3)升华：抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0℃～-10℃并保持，直到冰晶消失后再保持1～5小时；
(4)加热干燥：升华干燥结束后，升温至20℃～25℃并在该温度范围保持1～5小时，得到所述的烟酸占替诺冻干粉针。
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