CN104324010B - 一种注射用肌苷冻干粉及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用肌苷冻干粉，按重量份计算其配方组成包括肌苷150～250份、甘露醇200～300份和氢氧化钠40～56份，配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床使用安全性，适于推广。本发明还提供一种注射用肌苷冻干粉的制备方法，通过对冷冻干燥工艺步骤，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，使得到的注射用肌苷冻干粉制备过程更加规范，产品质量好，稳定性高。

Description

一种注射用肌苷冻干粉及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，特别是指一种注射用肌苷冻干粉及其制备方法。
背景技术
注射用肌苷，适应症为辅酶类药，具有改善机体代谢作用，用于各种原因所致的白细胞减少和血小板减少、心力衰竭、心绞痛、肝炎等等辅助治疗，也可用于视神经萎缩、中心性视网膜炎的辅助治疗。本品主要成份为肌苷，化学名称：9β-D-核糖次黄嘌呤，其药理毒性为：肌苷为人体正常成份，参与体内核酸代谢、蛋白质合成和能量代谢，可提高辅酶A与丙酮酸氧化酶泊活性，从而使细胞在缺氧状态下进行正常代谢，肌苷有助于受损细胞功能的恢复。
注射用肌苷一般为白色或类白色的疏松块状物或粉末。注射用肌苷主要采用冻干粉的形式进行保存，但是由于注射用肌苷冻干粉在制备过程中，步骤控制过程不是很规范，以及参数控制不够精确等问题，导致得到的注射用肌苷冻干粉的质量不稳定，保存期限因此具有较大波动范围，临床使用风险较大，此外，为了提高药物性能的稳定性，添加多种辅料而导致的副作用也加大了临床使用的风险。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种注射用肌苷冻干粉及其制备方法，配方简单，制备步骤过程更加合理规范，适于推广，得到的注射用肌苷冻干粉品质高稳定性好，临床使用安全性高。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种注射用肌苷冻干粉，按重量份计算其配方组成包括肌苷150～250份、甘露醇200～300份和氢氧化钠40～56份，按照下述步骤制备而成：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥。
进一步的，按重量份计算其配方组成包括肌苷200份、甘露醇250份和氢氧化钠48份。
进一步的，所述步骤S2药液配制包括：
S2-1：将肌苷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至肌苷完全溶解得到澄清液；
S2-2：调节pH值至8.0～9.0；
S2-3：加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
S2-4：加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；
S2-5：再次经微孔滤膜过滤得到药液。
进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：
S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～2℃/min，使药液从室温降至-35～-50℃，并保温2～6小时，得到半成品；
S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为5～15帕；
S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-10～0℃，并在-10～0℃保温至冰晶消失后10～30小时；
S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.5～2℃/min，使半成品逐渐升温至25～40℃，并保温2～6小时。
一种注射用肌苷冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥，其中，按重量份计算其配方组成包括肌苷150～250份、甘露醇200～300份和氢氧化钠40～56份。
进一步的，所述步骤S2药液配制包括：
S2-1：将肌苷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至肌苷完全溶解得到澄清液；
S2-2：调节pH值至8.0～9.0；
S2-3：加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
S2-4：加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；
S2-5：再次经微孔滤膜过滤得到药液。
进一步的，所述步骤S2-4中，先后依次经过0.45μm微孔滤膜进行过滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤脱炭。
进一步的，所述步骤S2-5中，经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到药液。
进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：
S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～2℃/min，使药液从室温降至-35～-50℃，并保温2～6小时，得到半成品；
S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为5～15帕；
S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～2℃/min，使半成品逐渐升温至-10～0℃，并在-10～0℃保温至冰晶消失后10～30小时；
S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.5～2℃/min，使半成品逐渐升温至25～40℃，并保温2～6小时。
进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：
S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1～0.5℃/min，使药液从室温降至-40～-45℃，并保温2～3小时，得到半成品；
S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为5～10帕；
S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.1～0.5℃/min，使半成品逐渐升温至-5～-10℃，并在-5～-10℃保温至冰晶消失后18～24小时；
S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为0.5～1℃/min，使半成品逐渐升温至30～35℃，并保温2～3小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种注射用肌苷冻干粉及其制备方法，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，使得到的注射用肌苷冻干粉品质高稳定性好，临床使用安全性高，制备过程更加规范，适于推广。此外，本发明的配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床使用安全性。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
实施例一
本发明提供一种注射用肌苷冻干粉，按重量份计算其配方组成包括肌苷200g、甘露醇250g和氢氧化钠48g。
注射用肌苷冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
S1配方准备；
S2药液配制：
S2-1：将肌苷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至肌苷完全溶解得到澄清液；
S2-2：用稀盐酸溶液调节pH值至9.0，有效抑制了配方的水解，提高药物的稳定性；
S2-3：加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
S2-4：加入药用活性炭，搅拌30分钟使其均匀分散，先后依次经过0.45μm微孔滤膜进行粗滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤脱炭，通过粗滤和精滤的多层次过滤方法以提高制品的品质，药用活性炭用于吸附溶液中的杂质，而不影响药液的其它成分浓度和药性；
S2-5：检验合格后的药液再次经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到合格药液。
本发明步骤S2药液配制过程可提高肌苷、甘露醇的分散性和溶解性，进而提高药液的质量稳定性。
S3灌装：
调整分装机至规定刻度，将药液灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。
S4冷冻干燥：
S4-1：将装有合格药液的玻璃瓶置于冷冻干燥机制品室层板上，开启干燥箱制冷机，对药液进行降温，降温速度为0.1℃/min，使药液从室温降至-45℃，并保温2小时，待药液完全冻结实，预冻干过程结束，得到半成品，改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；
S4-2：开启真空泵抽真空，对半成品进行进一步冷冻干燥，真空度为5帕；
S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.5℃/min，使半成品逐渐升温至-10℃，并在-10℃保温至冰晶消失后18小时，使半成品中的水分完全冻干，-10℃的保温过渡阶段不仅避免了直接出箱时因温度骤变而导致的玻璃瓶膨胀破裂和产品破坏，而且进一步改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；
S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为1℃/min，使半成品逐渐升温至35℃，并保温2小时，出箱前升温至室温温度环境下保温，保证药物出箱前的稳定性和出箱后的适应性；
S4-5：进行压力试验合格后，压全胶塞，出箱，冻干结束，得到成品。
本发明在步骤S4冷冻干燥过程中，对每个温度的精确控制，以及保温时长的控制，保证了药物的性能稳定性，提高成品的质量。
S5包装：
扎铝盖、灯检、包装后入库。
实施例二至实施例三
实施例二至实施例三中，注射用肌苷冻干粉的组成配方如表1所示，其制备方法均与实施例一相同，将实施例一至实施例三制得的成品在室温条件下继续进行稳定性研究，从表1数据可看出，所得到的注射用肌苷冻干粉品质高，稳定性好，成品含水量低，保存期限达到30个月以上。特别是实施例一，当注射用肌苷冻干粉的组成配方为肌苷200g、甘露醇250g和氢氧化钠48g时，所得注射用肌苷冻干粉的稳定性最好，保存期限可达36个月。
表1 不同组成配方的注射用肌苷冻干粉
实施例 肌苷(g) 甘露醇(g) 氢氧化钠(g) 保存期限(月)
一 200 250 48 36
二 150 200 40 33
三 250 300 56 30
实施例四至实施例六
实施例四至实施例六的注射用肌苷冻干粉的组成配方均与实施例一相同，制备方法将步骤S2-2中pH值、S4-1至S4-4步骤中的降温、第一次升温、第二次升温的升温速度、保温温度、保温时间以及真空度替换为如表2所示中的数值，对所得成品在室温条件下继续进行稳定性研究，结果如表2中所示，与现有技术相比，本发明方法采用真空低温冷冻干燥工艺，在密闭容器制取药品，保证药物不易氧化变质，克服生产过程中因高温而导致药物分解的问题，所得到的注射用肌苷冻干粉品质高，稳定性好，成品含水量低，保存期限达到28个月以上。特别是实施例一的工艺条件下，所得注射用肌苷冻干粉的稳定性最好，保存期限可达36个月。
表2 不同条件制得注射用肌苷冻干粉的保存期限
此外，本发明注射用肌苷冻干粉的制备过程中用到的内包材采用以下工艺参数灭菌：
胶塞：于121℃湿热灭菌40分钟；玻璃瓶：于350℃保温不少于6分钟；铝盖：于110℃保温120分钟。
本发明方法采用真空低温冷冻干燥工艺，在密闭容器制取药品，保证药物不易氧化变质，克服生产过程中因高温而导致药物分解的问题，本发明的配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床使用安全性。将本发明方法制得的成品在室温条件下继续进行稳定性研究，所得注射用肌苷冻干粉品质高，稳定性好，成品含水量低，延长了保存期限，保存期限甚至可达36个月。
应该理解以上的叙述对于如权利要求所阐述的本发明仅仅是示例和说明性的，并非对其加以限制。根据本文所披露的本发明内容，本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。应该指出的是本发明和实施例仅应被看做为示例，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种注射用肌苷冻干粉，其特征在于，按重量份计算其配方由肌苷150～250份、甘露醇200～300份和氢氧化钠40～56份组成，按照下述步骤制备而成：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥，
所述S2药液配制包括：S2-2：用稀盐酸溶液调节pH值至9.0；
所述步骤S4冷冻干燥包括：
S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1℃/min，使药液从室温降至-45℃，并保温2小时，得到半成品；
S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为5帕；
S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.5℃/min，使半成品逐渐升温至-10℃，并在-10℃保温至冰晶消失后18小时；
S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为1℃/min，使半成品逐渐升温至35℃，并保温2小时。
2.如权利要求1所述的注射用肌苷冻干粉，其特征在于，按重量份计算其配方由肌苷200份、甘露醇250份和氢氧化钠48份组成。
3.一种注射用肌苷冻干粉的制备方法，其特征在于，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥，其中，按重量份计算其配方由肌苷150～250份、甘露醇200～300份和氢氧化钠40～56份组成；
所述步骤S2药液配制包括：S2-2：用稀盐酸溶液调节pH值至9.0；
所述步骤S4冷冻干燥包括：S4-1：对药液进行降温，降温速度为0.1℃/min，使药液从室温降至-45℃，并保温2小时，得到半成品；
S4-2：开启真空泵抽真空，真空度为5帕；
S4-3：进行第一次升温，第一次升温速度为0.5℃/min，使半成品逐渐升温至-10℃，并在-10℃保温至冰晶消失后18小时；
S4-4：进行第二次升温，第二次升温速度为1℃/min，使半成品逐渐升温至35℃，并保温2小时。
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